[发明专利]醋酸泼尼松或其类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾体药物中间体的制备方法，具体是涉及一种醋酸泼尼松或其类似物的制备方法。

背景技术

醋酸泼尼松主要用于各种急性严重细菌感染、严重过敏性疾病、胶原性疾病（红斑狼疮、结节性动脉周围炎等）、风湿病、类风湿性关节炎、肾病综合征、严重支气管哮喘、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不全症等。效力比氢化可的松大。

我国的甾体药物及其中间体工业已经具备一定规模，已经成为世界上氢化可的松、泼尼松龙的最大出口国。目前醋酸泼尼松或其类似物合成主要是生物发酵和化学合成相结合的制备方法，存在收率低、成本高的问题。

醋酸泼尼松的制备难点在于11位羰基和1,2位双键的引入。由于在C-11位和1,2位周围没有活性功能基团的影响，常规化学法很难氧化非活泼碳氢键，而生物催化法却能对它立体选择性氧化。目前国内生产醋酸泼尼松常用的起始原料是奥氏氧化物经11位氧化和1,2位脱氢得到霉菌脱氢物，之后再在侧链上碘置换得到泼尼松醋酸酯，或者直接用醋酸可的松位起始原料一步发酵得到产物。

文献CN201210070704.7报道了一条制备醋酸泼尼松化学合成路线，以霉菌氧化物为起始原料，经氧化，脱溴，上碘置换合成。上碘置换合成使用碘，毒性较大，且价格昂贵，生产成本偏高。

文献CN200810152878.1和CN201110101279.9都以奥氏氧化物为基础原料，经霉菌脱氢物中间体合成醋酸泼尼松及其类似物。缺点是起始原料成本高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的，原料低廉，收率高且稳定的醋酸泼尼松或其类似物的制备方法。

本发明的醋酸泼尼松或其类似物的结构式如式Ⅵ所示，由化合物Ⅰ经过氧化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和酯化反应制得，反应路线如下：

其中，R₁为Cl或者Br，R为H或C1-C10的烃基，如甲基、乙基、丙基或丁基。

具体过程如下：

（一）氧化反应：优选在氮气保护下，将化合物Ⅰ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅰ重量的0.5-1.0倍的氧化剂，分离干燥后得化合物Ⅱ；氧化反应的有机溶剂为碳原子数小于6的脂肪酸、碳原子数小于6的酮、碳原子数小于6的醚中的一种或多种，最好是乙酸、丙酮、乙醚或四氢呋喃，有机溶剂与化合物Ⅰ的体积重量配比为1～2ml/g；氧化剂优选为醋酸锰、二氧化锰、三氧化铬、碳酸银或高碘酸中的一种或多种，最好是醋酸锰、二氧化锰或其混合物；加入氧化剂的温度优选为0～10℃，反应温度为-10～100℃，最优选为30～40℃，反应时间为1～5h，抽滤，滤饼水洗至中性，烘干，得化合物Ⅱ。

（二）氰基取代反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅱ重量0.3～1.0倍的氰化试剂，反应温度为-10～100℃，优选为60～65℃，水洗，搅拌，抽滤，干燥后得到化合物Ⅲ；氰基取代反应的有机溶剂包括碳原子数小于6的脂肪醇类、碳原子数小于6的脂肪酸类或碳原子数小于6的醚类中的一种或多种，优选为甲醇，有机溶剂与化合物Ⅱ的体积重量配比为1～2ml/g；氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾；氰基取代反应中优选加入占化合物Ⅱ重量0.05～2.0倍的催化剂，催化剂为碳原子数小于6的脂肪酸类、碳酸钾或碳酸钠。

（三）硅烷氧基保护反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅲ加入有机溶剂和有机碱中，搅拌均匀，然后加入占化合物Ⅲ重量0.5～2.0倍的硅烷氧基试剂，反应温度选自-10℃到30℃，反应温度优选为0～5℃，反应完成后，加入水中，搅拌，抽滤，干燥后得到化合物Ⅳ；有机溶剂包括碳原子数小于6的卤代烃类、醚类、酰胺类或吡啶中的一种或多种，优选为四氢呋喃，有机溶剂与化合物Ⅲ的体积重量配比为3～6ml/g；有机碱为咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶，加入量为化合物Ⅲ重量的0.2～0.8倍；硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷(CH₃Cl(CH₃)₂SiCl)或溴甲基二甲基氯硅烷(CH₃Br(CH₃)₂SiCl)。