[发明专利]一种含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种新型含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法。 

背景技术

去甲斑蝥素，化学名：7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酐，CAS:[5442-12-6;29745-04-8],化学结构式如下： 

斑蝥素是研究恶性肿瘤药物的有效成份。现代研究证明，其对原发性肝癌有一定疗效，而且有升高白细胞，不抑制免疫系统等优点，因此，具有很高的要用研究价值，引起人们的广泛关注。但斑蝥素的毒性较大，合成很复杂，近来的研究表明，去甲斑蝥素中少了2,3位的两个甲基，去甲斑蝥素不仅保持了较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素对泌尿系统毒刺激副作用。 

因此，与斑蝥素骨架修饰有关的一项具有重大意义的合成工作是去掉2,3位甲基取代。这一结构改变不会影响斑蝥素抗癌活性而毒性有所降低，并且合成步骤简化。 

发明内容

本发明的目的是提供了一种利用6-溴代色酮肟在异噁唑的结构上进行改造，对去甲斑蝥素进行结构改造，提高了去甲斑蝥素的活性的新型含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物，并给出其制备方法与应用。 

为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决： 

一种含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物，其结构通式如下所示： 

其中，R₁为氢，羟基，甲基，氯或溴。 

作为优选，所述的含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物的制备方法，包括以下步骤： 

步骤1）：去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌 至溶解，滴入呋喃，室温搅拌24-48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，减压过滤后制得去甲去氢斑蝥素； 

步骤2）：N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的合成：将去甲去氢斑蝥素溶于丙酮溶剂中，在搅拌下滴加苯胺的丙酮溶液，反应1小时后加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，在室温下反应8小时；将反应得到的沉淀经真空干燥后溶于二甲基甲酰胺中，冰水浴中与二环己基碳二亚胺搅拌反应10小时，将滤液置于冰水中得到结晶，再重结晶得到N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺； 

步骤3）：导入色酮结构：将N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺和6-溴代色酮混合于酒精中，加入氯胺T，回流12小时，进行1,3-偶极环加成反应，导入色酮结构，用甲醇再结晶，真空干燥得到产物。 

作为优选，所述的步骤2）中的冰水浴的温度降至0℃。 

作为优选，所述的步骤3）中6-溴代色酮肟制备方法如下：在锥形瓶中，加入盐酸羟胺和水，磁力搅拌至盐酸羟胺溶清，在搅拌下，称取6-溴代色酮和乙醇倒入锥形瓶内，剧烈搅拌，待反应完后，用碳酸钠溶液调节反应液的pH值为中性，放置冷却至室温，产生大量黄色沉淀，放入冰箱过夜后，减压过滤，室温干燥，得针状的黄色晶体。 

作为优选，所述的重结晶过程采用甲醇。 

上述含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物应用于抗肿瘤药物的合成。 

本发明涉及的反应如下： 

R₁是氢，羟基，甲基，氯或溴； 

4a R₁是氢，；4b R₁是羟基；4c R₁是甲基；4d R₁是氯；4e R₁是溴。 

申请人经研究发现，去甲斑蝥素五元环中的氧可以用氮或硫代替，一些取代基可以取代在氮和硫上。同时在C₅和C₆是上取代还可以改变结构活性。为此发明人经过研究工作得 出以下的实验数据： 

本发明由于采用了以上技术方案，具有显著的技术效果： 

本发明方法使用6-溴代色酮肟对异噁唑的结构进行改造，对去甲斑蝥素进行结构改造，提高了去甲斑蝥素的抗肿瘤活性。 

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述： 

本发明方法合成去甲斑蝥素衍生物的原料的结构通式如下图所示： 

其中，上述化合物5为色酮衍生物，是溴取代色酮与盐酸羟胺反应生成的6-溴代色酮肟。 

上述6-溴代色酮肟制备方法如下：