[发明专利]姜黄素与银杏内酯B配伍组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及姜黄素与银杏内酯B配伍的药物组合物的制备及应用。 

背景技术

多囊肾病是一种常见的单基因遗传性疾病，分为常染色体显性多囊肾病（ADPKD）与常染色体隐性多囊肾病（ARPKD），发病率分别为1/1000 - 1/400和1/40000-1/10000(Jin He, Jianhua Ye, Qiuyan Li, et al. Construction of a transgenic pig model overexpressing polycystic kidney disease 2 (PKD2) gene. Transgenic Res, 2013, DOI: 10.1007/s11248-012-9686-z.)。其中ADPKD发病率高、危害大，以双肾出现多发性进行性大小不一的囊泡为主要特征，还引起肝囊肿、胰腺囊肿、心瓣膜病等肾外病变，常在成人期导致肾功能衰竭甚至死亡，目前除肾移植和透析外，尚无特效药物，给患者、家庭和社会带来巨大的经济负担。 

多囊肾病的发病机制主要包括：囊泡上皮细胞的过度增殖与囊液的分泌两方面。囊泡上皮细胞的过度增殖主要涉及EGFR的过度表达与异常定位(Aguiari G, Catizone L, Del Senno L. Multidrug therapy for polycystic kidney disease: a review and perspective. Am J Nephrol, 2013, 37(2): 175-182.)，以及下游的Ras-MAPK信号通路(Xu T, Wang NS, Fu LL, et al. Celecoxib inhibits growth of human autosomal dominant polycystic kidney cyst-lining epithelial cells through the VEGF/Raf/MAPK/ERK signaling pathway. Mol Biol Rep, 2012, 39(7): 7743-7753.)和m-TOR信号通路(Jardine MJ, Liyanage T, Buxton E, et al. mTOR inhibition in autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD): the question remains open. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28(2): 242-244.)，此外，cAMP信号通路、Wnt信号通路和JAK-STAT信号通路等也参与了囊泡上皮细胞过度增殖这一病理过程。囊液的分泌主要涉及囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）(Yang B, Sonawane ND, Zhao D, et al. Small-molecule CFTR inhibitors slow cyst growth in polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol, 2008, 19:1300-1310.)、水通道（Aquaporin, AQP）(高晋生, 李囿松. 姜黄素体外调控AQP2表达抑制MDCK囊泡生成的实验研究. 山西中医. 2012, 28(8): 47-48, 53.)、Na+-K+-ATP酶(许书添, 姚小丹. 多囊肾病发病机制和治疗. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2010, 19(4): 367-372.)等。这两个病理过程由基因突变引起，ADPKD致病基因为PKD1和PKD2。如图2所示，PKD1与PKD2基因编码的蛋白分别称为多囊蛋白1（polycystin-1, PC1）和多囊蛋白2（polycystin-2, PC2）。PC1是上皮细胞膜受体，PC2具有钙离子通道的作用，两者相互作用，可以维持肾上皮细胞内Ca2+的正常浓度。当PKD1或PKD2基因发生突变时，细胞内Ca2+浓度降低，cAMP水平增高，后者通过影响细胞内相关信号传导通路，引起囊泡细胞的过度增殖和囊液的分泌，促进囊泡的形成与生长(高晋生, 杨宝学. 常染色体显性遗传多囊肾病的治疗研究进展. 中国药理学通报 2009, 25(2):141-144.)。