[发明专利]一种酒石酸长春瑞滨长循环脂质体及其制备方法

权利要求书

1.一种酒石酸长春瑞滨长循环脂质体，其包含：

2.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨长循环脂质体，其中，所述磷脂类物质为选自大豆磷脂、氢化大豆磷脂（HSPC）、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、鞘磷脂、心磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）、二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)和二油酰磷脂酰甘油(DOPG)中的一种或多种，优选为选自大豆磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂和DSPC中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨长循环脂质体，其中，所述长循环膜材为聚乙二醇衍生化磷脂，其是聚乙二醇分子通过共价键与磷脂分子上的活性基团结合而成，优选地，选自聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺（PEG-PE）、聚乙二醇-二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DMPE）、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DPPE）和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE），其中所述PEG的分子量为500-5000Da，更优选地，所述PEG的分子量为1000-5000Da，最优选地，所述PEG分子量为2000Da。

4.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨长循环脂质体，其中，所述酒石酸长春瑞滨长循环脂质体的粒径为50-200nm，优选为50-120nm，更优选70-110nm。

5.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨长循环脂质体，其中，所述酒石酸长春瑞滨长循环脂质体中的药物包封率大于80%，优选大于85%，更优选大于90%，更优选大于95%。

6.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨长循环脂质体，其中，所述酒石酸长春瑞滨长循环脂质体进一步包含药学可接受的缓冲液，其浓度范围为10-50mM，pH为5.5-8；优选地，所述药学可接受的缓冲液选自组氨酸缓冲液、磷酸盐缓冲液和HEPES缓冲液。

7.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨长循环脂质体，其中，所述酒石酸长春瑞滨长循环脂质体进一步包含冻干保护剂，其用量按磷脂类物质重量比计算，1重量份的磷脂类物质加0.1-5重量份的冻干保护剂；优选地，所述冻干保护剂为选自蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖和麦芽糖中的一种或多种。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的酒石酸长春瑞滨长循环脂质体的制备方法，其包括以下步骤：

a称取配方量的磷脂类物质、长循环膜材、胆固醇溶于无水乙醇得有机相，将其注入到浓度为100-400mmol/L的硫酸铵水溶液中搅拌，经均质、超声或挤出工艺，形成空白脂质体；

或者，称取配方量的磷脂类物质、胆固醇和长循环材料溶于叔丁醇中，经冷冻干燥后，加入浓度为100-400mmol/L的硫酸铵水溶液分散，形成空白脂质体；

b将步骤a所得空白脂质体以纯水或蔗糖水溶液通过切向流超滤装置，置换脂质体体积的5-30倍，以除去外水相硫酸铵建立硫酸铵梯度；

c将酒石酸长春瑞滨加入经步骤b处理所得空白脂质体中，在高于脂质相转变温度的温度下孵育10min-1h进行载药，即得酒石酸长春瑞滨长循环脂质体。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其中，进一步地，在c步骤之后以缓冲盐固体形式加入或经切相流超滤装置置换为药学可接受的缓冲液，所述药学可接受的缓冲液的浓度范围为10-50mM，pH为5.5-8；优选地，所述药学可接受的缓冲液选自组氨酸缓冲液、磷酸盐缓冲液和HEPES缓冲液；或者

进一步地，在步骤c的载药长循环脂质体中加入选自蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖和麦芽糖中的一种或多种作为冻干保护剂，其用量按磷脂类物质重量比计算，1重量份磷脂类物质加0.1-5重量份冻干保护剂。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其中，在上述步骤c之后或者在步骤c的载药长循环脂质体中加入冻干保护剂之后，采用微孔滤膜过滤除菌得到无菌制剂。