[发明专利]一种新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

由于抗生素耐药性的增加，其中，革兰氏阳性菌的耐药尤为严重，在细菌感染的治疗中迫切需要具有全新结构和新作用模式的新类型抗菌药物。目前，第一个噁唑烷酮类抗菌剂利奈唑胺（Linezolid，ZyvoxR）已于2000年4月在美国批准上市，用于治疗多重耐药革兰氏阳性菌引起的感染。噁唑烷酮类化合物是一类新型的治疗细菌性感染的抗菌药，其作用位点在细菌核糖体50S亚基上肽酰转移酶中心（PTC）及肽酰位（P）位附近，与肽酰转移酶抑制剂（如林可霉素和氯霉素）的作用位点存在部分重叠，但两者作用机制具有显著差别，前者选择性抑制蛋白质合成的起始阶段，且对肽酰转移酶的抑制活性极其微弱，故不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药性。尽管以该药物为代表的噁唑烷酮可用于治疗微生物感染，但长期使用后在临床上出现了由耐利奈唑胺的金黄色葡萄球菌和肠球菌引起的感染，同时它们的应用由于严重的副作用而受到了限制。如单胺氧化酶的抑制作用，使其与许多药物，如5-羟色胺再摄取抑制剂或其他抗抑郁剂等无法同时使用，以及并伴随血小板减少、骨髓抑制等副反应，若与肾上腺素类药物合用，则导致高血压危象。

临床上革兰氏阳性菌的耐药情况越来越严重，噁唑烷类抗菌药物临床使用品种单一。利奈唑胺作为新型抗菌药对克服细菌耐药起到了一定的作用，但是利奈唑胺的耐药情况越来越严重，同时由于其单胺氧化酶抑制作用、骨髓抑制、高血压危象等毒副作用，限制了其使用范围，远远不能满足临床需求，因此，急需扩大噁唑烷酮类抗生素的临床应用品种，开发出对耐药性革兰氏阳性菌高度有效的且毒副作用低的抗菌药物。

细菌感染容易诱发炎症，对于炎症的治疗，临床上主要采用非甾体抗炎药物（NSAIDs）。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)，尤其是PPARγ被发现可作为新型抗炎药物设计的靶点，研究证明PPARγ激动剂具有抗炎和抗菌作用。

为满足临床需求，拟引入具有舒张血管活性的川芎嗪结构单元去改造利奈唑胺，以PPARγ激动剂的经典结构罗格列酮作为新药设计模板化合物，同时结合细菌50S核糖体受体和PPARγ受体，运用计算机辅助药物设计软件设计的新型噁唑烷酮类化合物，使合成的化合物具有抗菌、抗炎作用，同时改善利奈唑胺高血压危象等副作用。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种新型噁唑烷酮类化合物。该类化合物含有川芎嗪结构单元，可以克服利奈唑胺的高血压危象副作用问题。

本发明另一目的在于提供一种上述新型噁唑烷酮类化合物的制备方法。该方法通过引入具有舒张血管活性的川芎嗪结构单元改造利奈唑胺，以PPARγ激动剂的经典结构罗格列酮作为新药设计模板化合物，结合配体与细菌50S核糖体受体及PPARγ受体的相互作用设计新化合物，合成制备得到具有抗菌、抗炎作用的化合物，同时改善其对利奈唑胺副作用（高血压危象）的改善。

本发明另一目的在于提供上述新型噁唑烷酮类化合物在抗菌、舒张血管活性中的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种新型噁唑烷酮类化合物，具有如式（Ⅰ）所示的化学结构：

其中，R₁和R₂为氢、氟或氯。

R₃为-OR₄、-NR₅R₆、-NHCOR₇、氟、叠氮基、伯胺基、三氮唑、含侧链基的三氮唑、单磷酸酯、磷酸酯金属盐、磺酸酯或磺酸酯金属盐。

R₄为氢或1～3个碳原子的烷基。

R₅和R₆为氢、1～3个碳原子的烷基或乙酰基。

R₇表示单卤代甲基、双卤代甲基、甲氧基甲基、金刚烷基或杂环。

上述杂环为呋喃、卤代呋喃、噻吩或卤代噻吩。

上述卤代的卤素为氯或氟。

上述新型噁唑烷酮类化合物的制备方法，具体按照以下操作步骤：

（1）将对硝基苯酚和2-氟-4-硝基苯酚中的一种，与溴代川芎嗪（TMP-Br）、碳酸钾和无水DMF进行反应，冷却，过滤，分别得到化合物A1和化合物B1；