[发明专利]一种蒿甲醚制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种蒿甲醚制备工艺，具体涉及一种制备高纯度β-蒿甲醚的工艺。

背景技术

青蒿素是青篙素是从中药青篙中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物，是是治疗恶性疟原虫所引发的疟疾的特效药。青蒿素的衍生物主要有青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等。

而蒿甲醚（英文名Artemether），又称甲氢还原青蒿素或者青蒿素甲醚，无臭，味微苦，极易溶于丙酮或氯仿，在乙醇或醋酸乙酯中易溶，几乎不溶于水，熔点为86～90℃。蒿甲醚是由中国自主研发的治疗各种危重疟疾患者和抢救脑型疟疾患者的特效药，具有药效快、疗效好，低毒、使用方便、抗疟活性高、与氯喹无交叉抗药性等优点，且因其在油中的溶解度大于青蒿素，利于制剂，成为是世界卫生组织（WHO)推荐的首选抗疟药，已被WHO列入基本药物核心目录。

蒿甲醚的分子式为C₁₆H₂₆O₅，分为α-蒿甲醚和β-蒿甲醚两个差向异构体，而具有抗疟活性的主要是β-蒿甲醚，故对于蒿甲醚的合成研究主要是针对β-蒿甲醚而进行。α-蒿甲醚和β-蒿甲醚的分子结构式分别如下：

早期合成β-蒿甲醚的方法有：室温下将双氢青蒿素（又称还原青蒿素）与甲醇在三氟化硼乙醚的催化下进行醚化反应，反应结束后用柱层析进行分离，得到β-蒿甲醚粗品，收率仅为59.5%，参见《青蒿素衍生物的合成》，李英等，《科学通报》，1979，24(14)，667-9。此种方法不仅β-蒿甲醚的收率低，且操作复杂，不适合与工业化生产。

为进一步提高收率，研究人员对于蒿甲醚的合成工艺进行了一些改进，如《β-蒿甲醚的合成工艺研究》（李雪芳等，《化学与生物工程》，2009，26(6)，54-8）所述：将双氢青蒿素与甲醇在三氟乙酸的催化下，在二氯甲烷溶剂中，40℃下进行反应，得到收率为70%、纯度为99.3%的β-蒿甲醚。可见此种方法的收率也不如人意，造成青蒿素原料的浪费。又如申请号为200910038509.4的专利“以青蒿素为原料工业化定向合成β-蒿甲醚”提供了一种利用在二氯甲烷碱性水溶液体系，以硼氢化钠作为还原剂、叔丁氧基铝催化剂，还原得到的双氢青蒿素，分出水相，加入甲醇与硫酸氢钠、高氯酸铝、高氯酸镍等作为甲醚化反应的催化剂，室温反应2h得到β-蒿甲醚产率最高为85％，蒿甲醚总产率最高为93.5％，并且反应过程中须将反应温度控制在-10-10℃。此方法操作复杂，需冷冻反应，且得到的产物中β-蒿甲醚的含量仍不高。

发明内容

针对上述现有技术中收率较低的不足之处，本发明的目的在于提供一种工艺操作简单、成本低、收率高的蒿甲醚制备工艺。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种蒿甲醚制备工艺包括步骤：

a、醚化：将双氢青蒿素加入酯类溶剂中在催化剂作用下进行醚化反应；

b、浓缩：将醚化产物浓缩干燥即得产品。

酯类溶剂即常用的含有酯键的有机溶剂，如乙酸仲丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸苯乙酯、甲酸丁酯、邻苯二甲酸二正辛酯等等。本发明制备中意中，这些酯类溶剂既是反应溶剂，又是醚化剂。

进一步优选的，所述的步骤a中酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、碳酸二甲酯中的一种。其中优选的是碳酸二甲酯。

进一步的，所述的步骤a中催化剂为三氟化硼甲醚、硫酸、盐酸中的一种。其中优选的是三氟化硼甲醚。

进一步的，所述的步骤a中双氢青蒿素、酯类溶剂、催化剂三者的摩尔比为1：34-51：0.025-0.5。

进一步的，所述的步骤a中醚化反应的反应温度为常温。所谓常温即为15℃到25℃的温度，此温度也更加适合于工业化生产。

进一步的，所述的步骤a中醚化反应的反应时间为1-2h。

进一步的，所述的步骤a中醚化反应结束后将溶液pH调节至7±0.1后再进行浓缩步骤。

进一步的，所述的步骤a中用于调节溶液pH值的溶液为饱和碳酸氢钠水溶液。

进一步的，所述的步骤b浓缩干燥所得蒿甲醚粗品用有机溶剂进行重结晶，得到的晶体经干燥即为产品。也就是说步骤b浓缩干燥后得到的蒿甲醚粗品再经过重结晶后才为最终产品。

进一步的，所述的步骤b中浓缩为减压浓缩，干燥为真空干燥，且浓缩与干燥的温度均不高于50℃。

上述技术方案中各组分的用量是参与反应的最佳原料比例，但是本领域技术人员可以根据本发明的教导进行等同的变化。例如：因为工业生产本身的误差导致的参数变化与本发明的技术方案等同。