[发明专利]一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。

背景技术

3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺、萘吡菌等酰胺类低毒高效杀菌剂的重要中间体，其含量和收率直接影响到下游产品氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺、萘吡菌等胺酰胺类杀菌剂的生产成本和产品质量。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的分子式：C₆H₆F₂N₂O₂，分子量：176.12，分子结构式：

目前有报道的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法主要有以下几种。

EP2008996公开了一种以二氯乙酰氯、乙烯基醚类化合物、甲基肼原料五步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法。虽然在成本的控制上有一定的优势，但是条件比较苛刻，其中二氯乙酰氯和乙烯基醚类化合物需要在-40至-20℃的条件下反应；催化加压上羧基的反应中，反应温度150℃，过程中要不断改变釜内压强，操作不便，且异构体不易分离，不适合工业化生产。

CN200880022057公开了一种以二氟乙酰乙酸乙酯、乙酸酐、甲胺、氯胺为原料五步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法。虽然在收率上有一定的优势，该方法需使用氢化钠，对反应体系的含水率要求严格，且二氟乙酰乙酸乙酯的价格较贵（60万/吨），不适合工业化生产。

CN200980115804公开了一种以2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯、二氟乙酰卤、甲基肼为原料三步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，反应温度-30至-50℃，工艺条件比较苛刻，且异构体不易分离，不适合工业化生产。

EP2008996公开了一种以1,1-二氟丙酮、甲基肼、POCl₃为原料三步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，但是1,1-二氟丙酮的价格较贵（50万/吨），且异构体不易分离，不适合工业化生产。

CN200880022057公开了一种以二氟乙酸乙酯、丙炔酸酯、甲基肼为原料五步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法。虽然在成本上有一定的优势，但是关键步骤二氟乙酰肼与丙炔酸酯的反应需高温反应，丙炔酸酯对体系含水率要求高，且无收率报道，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷，采用合成后期引入价格相对便宜、摩尔质量较小的二氟乙酸，提供一种成本低及工艺操作简单安全的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。

实现本发明的技术方案是：

①以丙炔醇、次氯酸钠和氢氧化钠为原料，在溶剂水中氧化反应得到丙炔酸；

②丙炔酸和乙醇在纳米级二氧化钛催化下酯化得到丙炔酸乙酯；

③丙炔酸乙酯与33%二甲胺水溶液室温反应得到3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯；

④3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯与三光气、二氟乙酸和三乙胺反应得到2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯；

⑤2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯与80%水合肼反应后得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；

⑥3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与硫酸二甲酯反应后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；

⑦3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯碱性水解后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，总收率为52.2%～56.9%(以丙炔醇计)。

反应式如下：

上述步骤①中，所述的丙炔醇与次氯酸钠、氢氧化钠的摩尔比为丙炔醇∶次氯酸钠∶氢氧化钠＝1∶2.8∶0.3，溶剂水的用量为丙炔醇质量的3～5倍，控制在-5～5℃反应2小时，反应结束后，用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得丙炔酸；

上述步骤②中，所述的纳米级二氧化钛用量为丙炔酸质量的0.3～0.5%，所述的丙炔酸与乙醇的摩尔比为丙炔酸∶乙醇＝1∶1.2，溶剂甲苯的用量为丙炔酸质量的5～8倍，回流分水反应4小时，反应结束后，降温过滤，滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯；