[发明专利]罗氟司特有关物质C的制备方法

说明书

技术领域

 本发明属于药物合成领域，具体涉及罗氟司特有关物质C的制备方法。

背景技术

罗氟司特，化学名为3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，是一种口服选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，已被证明能够以一种新型作用模式抑制慢性阻塞性肺疾病相关性炎症。罗氟司特为片剂，是针对重症慢性阻塞性肺疾病新型治疗的第一个药物。也是为慢性阻塞性肺疾病患者专门开发研制的首个口服抗炎治疗药物。

实验表明，当在一线维持治疗方案中添加罗氟司特时，其可显著缓解慢性阻塞性肺疾病恶化并改善肺功能。罗氟司特通常耐受性良好。不良反应大多轻微或中度，且主要发生在治疗的第一周，但大部分在后续的治疗过程中均能被解决。PDE4抑制剂罗氟司特能够显著减少病情加重的情况发生。罗氟司特将对呼吸道疾病治疗的做出重要贡献。

罗氟司特有关物质C为罗氟司特药物中的杂质成分，本发明通过多次实验比较，最终得到简单快捷的制备罗氟司特有关物质C的方法，便于对该药物的杂质进行分析研究，最终达到提高罗氟司特原料药物质量的目的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种罗氟司特有关物质C的制备方法，制备方法简单快捷。

本发明的罗氟司特的制备方法，其包含下述步骤：

在碱液存在的条件下，罗氟司特迅速转化成有关物质C。

            I                                   II

其中，化合物I分别为罗氟司特。

化合物II(罗氟司特有关物质C):为3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-羟基苯甲酰胺。

优选下述条件：反应温度为较佳的为0～100℃，更佳的为50～80℃；反应时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～22h，更佳的为3～5h。所述的有机溶剂为本领域常规使用的能溶解罗氟司特和无机碱的溶剂，较佳的为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、异丙醇、甲醇、乙醇和水中的一种或多种，反应优选甲醇和水的混合、乙醇和水的混合。反应所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。溶剂的用量为罗氟司特的1～20倍，更佳的为8～12倍（此处的比例为体积质量比）。罗氟司特与碱的摩尔比为1:1.0～1:5.0，优选1:3.0。

本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。

本发明所用的试剂和原料均市售可得。

实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1：（3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-羟基苯甲酰胺(罗氟司特有关物质C、化合物II)的制备。

    化合物I                                    化合物II

于500ml三口烧瓶中，加入200mL无水乙醇、100L的水，20g罗氟司特（化合物I、0.05mol）和6g氢氧化钠（0.15mol），搅拌，加热至80℃，反应3 h。冷却至室温，滴加冰醋酸至中性，洗出白色固体，抽滤，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体12.7g，收率：72.2%。

MS(+1):353。

¹HNMR：δ (ppm，CDCl₃)，8.01 (br, 1H ), 7.83 (d，1H)，7.29（s，1H），7.06 (d，1H)，5.06(s，1H)， 3.981(d，2H)，0.85 (m，1H)，0.74 (m，2H)，0.67 (m，2H)。

 

实施例2：

3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-羟基苯甲酰胺(罗氟司特有关物质C、化合物II)的制备。

    化合物I                                 化合物II

于500ml三口烧瓶中，加入200mL无水甲醇、100L的水，20g罗氟司特（化合物I、0.05mol）和8.4g氢氧化钾（0.15mol），搅拌，加热至80℃，反应3.5h。冷却至室温，滴加冰醋酸至中性，洗出白色固体，抽滤，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体12.9g，收率：73.3%。