[发明专利]格列吡嗪在制备治疗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及格列吡嗪的新用途，具体涉及格列吡嗪在制备治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

格列吡嗪（Glipizide），化学名为1-环己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲，结构式为：                                                。格列吡嗪是已公开的化合物，主要用于治疗非胰岛素依赖型（Ⅱ）型糖尿病，为第二代磺脲类口服降血糖药。

磺脲类化合物自从20世纪50年代起就在临床上用于治疗Ⅱ型糖尿病。它们与胰岛β细胞表面的磺脲类药物受体结合，引发钾离子通道的闭合阻止钾离子从细胞质流出，同时开启电压敏感性的钙离子通道，增大胞外钙离子的内流，促进胰岛素向胞外分泌和释放，使外周组织对于胰岛素的敏感性增加，减少肝脏糖原的降解。磺脲类和格列奈类衍生物甲磺丁脲、氯磺丙脲等，都有刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的作用。但是糖尿病伴有的高血糖和异常的葡萄糖代谢在癌症形成过程中也有间接的关系，如糖分解代谢产生的丙酮酸盐和乳酸盐可以诱导低氧诱导因子1（HIF-1）的表达，上调血管内皮生长因子（VEGF）进而诱导血管新生；糖代谢中的甘油三磷酸脱氢酶（GAPDH）与肿瘤的形成也有关；高血糖症可激活胰岛素样生长因子和NF-kB转录因子家族；有氧糖酵解可产生各种生长因子、致癌基因和信号分子，并抑制肿瘤抑制因子发挥作用等等。但是，目前为止尚无明确的信息可以证实血糖的升高是否能诱发癌症。

目前没有任何有关格列吡嗪具有抗血管生成作用的报道，更没有该化合物在抗肿瘤药物中应用的报道。

恶性肿瘤是威胁人类健康的主要疾病，根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病这4 大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。肿瘤的生长、侵袭和转移与肿瘤血管生成具有密切的关系，抑制肿瘤血管生成、切断肿瘤细胞的营养供应和转移途径的研究逐渐成为近年研究肿瘤治疗的热点。那么以肿瘤血管生成为靶点，开发有效抑制肿瘤血管生成的药物是治疗肿瘤的有效手段之一。

发明内容

本发明的目的在于提供格列吡嗪在制备治疗肿瘤药物中的应用。

本发明所采取的技术方案是：

格列吡嗪在制备治疗肿瘤药物中的应用。

本发明的有益效果是：

本发明证明格列吡嗪具有抑制肿瘤血管生成和肿瘤增殖的作用，从而抑制肿瘤的生长和转移，达到治疗肿瘤的效果，而且格列吡嗪已经在临床用于治疗二型糖尿病，安全可靠，是一种有开发前景的治疗肿瘤的药物。

附图说明

图1为格列吡嗪（Glipizide）抑制CAM和YSM血管生成图，A表示CAM分别在DMSO、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL的格列吡嗪处理下的血管生成情况，B是对A中各种处理下的CAM血管数目的定量统计，C表示YSM分别在DMSO和不同浓度格列吡嗪的处理下的血管生成情况，D为YSM分别在不同浓度格列吡嗪处理下的血管密度为DMSO处理下的百分数，E为YSM分别在DMSO和不同浓度格列吡嗪的处理24h后的血管数统计；

图2为格列吡嗪（Glipizide）抑制MMTV- PyMT转基因小鼠自发乳腺癌的生长和转移图，A、B、C分别为乳腺癌在格列吡嗪和对照DMSO治疗下的体积、重量和肺转移结节数，D小鼠乳腺癌组织分别在格列吡嗪和对照DMSO治疗下的血管密度图，E是对D中乳腺癌组织血管密度的定量统计，F为MMTV-PyMT小鼠分别在格列吡嗪和对照DMSO治疗下的肿瘤细胞，G是对F中肿瘤细胞的定量统计；

图3为格列吡嗪（Glipizide）抑制乳腺癌细胞4T1皮下移植瘤的生长和转移图，A、B、C分别为4T1肿瘤在格列吡嗪和对照DMSO治疗下的体积、重量和肺转移结节数，D为小鼠4T1肿瘤组织分别在格列吡嗪和对照DMSO治疗下的血管密度图，E是对D中4T1肿瘤组织血管密度的定量统计，F为4T1肿瘤分别在格列吡嗪和对照DMSO治疗下的肿瘤细胞，G是对F中肿瘤细胞的定量统计。

具体实施方式

下面结合具体的实验说明格列吡嗪对肿瘤血管生成、肿瘤生长和转移的抑制作用。采用目前研究血管形成最常用的体内测定模型—鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）和卵黄囊膜（YSM）模型，首先，利用该两种模型初步检测了格列吡嗪具有抑制血管生成的作用，再通过后续实验验证格列吡嗪对肿瘤血管形成和细胞增殖具有抑制作用，进而抑制肿瘤的生长和转移。实验中所述的格列吡嗪均购自Sigma公司。

一、格列吡嗪抑制鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）血管生成