[发明专利]25-羟基胆固醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种由24-去氢胆固醇合成25-羟基胆固醇的方法，特别是一种基于环氧化和还原开环反应合成25-羟基胆固醇的方法。

背景技术

维生素D₃是指一类对钙、磷代谢以及儿童骨骼生长有着重要影响的甾醇类物质，临床上是治疗佝偻病、软骨病和甲状腺机能减退症的主要药物。目前，人们通过对各种维生素D₃代谢产物的研究，不仅进一步阐明了维生素D₃的作用模式，也丰富了维生素D₃化学的内涵。作为维生素D₃的代谢产物之一，1,25-(OH)₂D₃的生物活性强度是维生素D₃的10000倍。但由于维生素D₃的各种代谢产物在生物体内的含量极其微少，分离纯化十分困难，因此，为了研究他们的生理作用，不得不化学合成这些维生素D₃的代谢产物。其中，作为维生素D₃代谢产物前体的25-羟基胆固醇，其合成显得尤为重要。

25-羟基胆固醇的结构式如下述式Ⅰ所示：

目前文献报道的合成方法中，包括以下2类：

1）、羟汞法合成25-羟基胆固醇（C.R.Chimie,6,79-82,2003.）。该方法以24-去氢胆固醇作为原料，采用醋酸汞和水进行羟汞化反应，羟汞化反应的反应温度为室温，收率为85%，羟汞法涉及到重金属汞，存在毒性，污染大。

2）、采用环氧化再开环的方法进行反应。该方法以24-去氢胆固醇作为起始原料，在间氯过氧苯甲酸作为环氧化试剂、氯仿作为溶剂的条件下进行环氧化反应。环氧化反应结束后利用四氢铝锂进行开环（Chem.Pharm.Bull.21(2),457-458,1973.）。环氧化反应温度为0℃左右，最终收率为50%，环氧化步骤收率为60%。该方法的主要缺陷是：选择性较差，收率相对较低。

所以，目前亟需一条合理的替代路线来进行25-羟基胆固醇的生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种反应条件较温和，选择性较高，操作简单，环境友好的25-羟基胆固醇的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种25-羟基胆固醇的合成方法，包括如下步骤：

1）对式Ⅱ所示化合物3-羟基进行保护：

在溶剂Ⅰ和缚酸剂中，于4-二甲氨基吡啶（DMAP）的催化作用下，24-去氢胆固醇与羧酸酐或者酰氯于10℃～回流的温度下（例如为10～40℃）反应10～24h；所述24-去氢胆固醇与羧酸酐或者酰氯的摩尔比为1:1.2～2；4-二甲氨基吡啶（DMAP）与24-去氢胆固醇用量的质量比为0.005～0.05:1；缚酸剂与24-去氢胆固醇的用量的摩尔比为1.8～10:1；

所得的反应液经后处理，得酰化24-去氢胆固醇；

所述24-去氢胆固醇的结构式如下述式Ⅱ所示：

式Ⅱ

2）、将步骤1）制得产物24位上的双键进行环氧化反应：

于溶剂Ⅱ中，在锰盐的催化作用下，酰化24-去氢胆固醇与环氧化试剂进行环氧化反应，反应温度为-20～-1℃，反应时间为1～3h；所述酰化24-去氢胆固醇与环氧化试剂的摩尔比为1:1～4（较佳为1:1～3），所述锰盐是酰化24-去氢胆固醇摩尔量的0.01～0.1（较佳为0.05～0.1）；

所得的反应液依次经过滤、稀释、萃取，所得的萃取液洗涤后干燥，再减压旋转蒸发（目的是为了除去萃取所用试剂），得油状物；所述油状物进行柱色谱分离，得到环氧化产物；

3）将步骤2）制得产物进行还原开环：

在溶剂Ⅲ中，步骤2）所得的环氧化产物与还原试剂进行还原开环反应，反应温度为20～70℃，反应时间为3～8h；所述还原试剂与环氧化产物的摩尔比为2～6:1；

所得的反应液冷却至室温后利用水淬灭反应液中过量的还原试剂，然后依次经酸洗和萃取；所得的萃取液洗涤后干燥，再减压旋转蒸发（目的是为了除去萃取所用试剂），得25-羟基胆固醇粗品，所述25-羟基胆固醇粗品经重结晶，得25-羟基胆固醇；

所述25-羟基胆固醇的结构式如下述式Ⅰ所示：

式Ⅰ

作为本发明的25-羟基胆固醇的合成方法的改进：步骤1）中：

缚酸剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺、氨、吡啶或哌啶；

羧酸酐为乙酸酐（醋酐）、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、苯甲酸酐、丁二酸酐或邻苯二甲酸酐；