[发明专利]一种分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机和金属配位化合物合成领域，涉及一种分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物及其制备方法和应用。

背景技术

光动力治疗是利用光敏药物（亦称光敏剂）在一定波长光的激发下产生光动力效应从而进行疾病的诊断和治疗。其作用过程是光敏剂进入人体，经过一定时间后光敏剂选择性富集于病变组织，然后用一定波长的光照射病变组织，光敏剂在光的激发下进行一系列的光物理、光化学反应，产生活性氧，从而杀死病变细胞，达到治疗疾病的目的。目前癌症的治疗方法众多，而光动力治疗因其独特的优点逐渐成为了一个热门研究领域。

分子靶点药物是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异（包括基因、酶、信号转导等不同特性），抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡的一类药物。长期以来,为了克服细胞毒类抗肿瘤药选择性差,毒性大的弊端,研究人员一直在努力寻找能特异识别并杀伤肿瘤细胞的药物。随着肿瘤细胞分子生物学的迅速发展,针对肿瘤发生、发展机制的分子靶点治疗药成为研究的热点, 2001年第一个治疗白血病的小分子靶向药物Gleevec上市，其高效低毒的特点得到临床的迅速认可和广泛应用，靶向药物迅速占到世界肿瘤药物销售额的40%，成为肿瘤治疗药物的主要类别。

近年来，光动力治疗开始尝试将光敏剂与其他抗癌药物偶联来提高治疗效果，目前研究的比较多的是与普通化疗抗癌药物的联合，如顺铂药物。针对第一、二代光敏剂对肿瘤组织的靶向性有限的不足之处，，将光敏剂与分子靶点药物偶联，则可即赋予光敏剂靶向特性，又可实现药物联合治疗，有望大大提高光动力抗癌效果。分子靶点药物与光敏剂偶联的研究目前鲜有报道。因此，光敏剂与分子靶点药物偶联的研究将会拓宽靶向光动力治疗及分子靶向治疗的领域，开创光动力治疗与分子靶向治疗联合的新局面，具有客观的应用前景。

酞菁是一类具有良好光物理光化学性质的大环化合物，其多样性和结构上的可“裁剪性”，为人们合理设计所需要的酞菁化合物提供可能。基于分子靶点药物治疗和光动力治疗机制，本发明提出构建酞菁化合物与分子靶点药物轭合物的构想，即利用靶点药物的靶向性、光动力治疗的高杀伤力，探索他莫昔芬-酞菁轭合物的构效关系。

发明内容

本发明的目的在于提供一种分子靶向抗癌他莫昔芬-酞菁轭合物及其制备方法和应用，该轭合物结构单一，组成确定。本发明合成方法简单，原料易得，成本低，有利于工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物，其化学结构式如式(A)或(B)所示：

（A）

其中M为具有闭壳层电子结构的离子，n= 0-10。

一种制备分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物的方法，其特征在于：包括以下步骤： 

（1）化合物1和化合物2为起始物，在K₂CO₃和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物3；

（2）以化合物3和3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈在K₂CO₃和乙腈条件下反应，过硅胶柱得到化合物4a或化合物4b；

（3）以化合物4a或化合物4b和正戊醇、邻苯二甲腈及具有闭壳层电子结构的离子的盐类化合物为起始物，在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反应，过硅胶柱得到所述的分子靶向抗癌光敏剂他莫昔芬-酞菁轭合物；

其中化合物1为：，化合物2为：，化合物3为：，化合物4a为：，化合物4b为：，n= 2-10。

步骤（1）的制备过程包括：将化合物1和化合物2按摩尔比为1:1-10加入到一定体积的乙腈中，待两者都溶解后，加入化合物1摩尔量2-9倍的K₂CO₃，于氮气保护下回流反应6-24 h；待反应结束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗产品，随后以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，过硅胶柱分离得到化合物3。