[发明专利]一类吲哚接枝噻唑腙类衍生物及其制备方法和对癌细胞微管蛋白聚合的抑制作用

说明书

技术领域

本发明涉及一类吲哚接枝噻唑腙类衍生物及其制备方法与抑制肿瘤细胞微管蛋白聚合的功能。 

背景技术

吲哚类药物能抑制肿瘤细胞微管蛋白的解聚和聚合，即通过破坏微管在体内和体外的形态和功能来抑制癌细胞的活性，从而发挥抗癌作用。有些吲哚类药物可以促进和稳定微管蛋白的聚合形式(最近的研究表明，药物对微管解聚的抑制作用是由于它们对微管动力学的干扰，而不是微管蛋白聚合物量的改变。)；而有些吲哚类药物通过与秋水仙碱结合位点强烈的结合来抑制微管的聚合。 

近年来，含噻唑环化合物在药物研究和生物学等方面显示出越来越重要的作用，其中氨基噻唑类化合物具有较强生理活性，尤其受到研究者的重视。噻唑类化合物可与生物体内多种酶和受体等靶点结合从而表现出多种生物活性。肿瘤的发生与肿瘤细胞本身凋亡信号的抑制息息相关，因此细胞凋亡在肿瘤的化疗中起着重要的作用，很多的药物都是通过重建细胞凋亡来达到治疗肿瘤的目的。过量的ROS(intracellular reactive oxygen species)可以诱导线粒体膜电位(MMP)崩溃，使线粒体中的死亡因子释放，诱导细胞死亡；同时ROS的积累会造成脂质过氧化，蛋白质、酶的氧化失活和DNA的氧化损伤。研究表明，肿瘤细胞具有比正常细胞更高的ROS水平，对ROS的攻击更敏感，因此ROS相关的药物开发成为抗肿瘤药物研究开发的一个热点。开发它具有一定的理论意义和实际的价值，因此，我们设计合成了一系列以(E)-4-(4-甲氧基)-2-(2-((1-甲基-1-H-吲哚-3-基)亚甲基)联氨)噻唑为母环的吲哚接枝噻唑腙类衍生物。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类吲哚接枝噻唑腙类衍生物及其制备方法。 

本发明的技术方案如下： 

1.一类吲哚接枝噻唑腙类衍生物，其特征是它们有如下通式： 

式中，R₁、R₂选自氢、C1-10烷基、环烷基、C1-5烷氧基、卤素、卤素取代的C1-5烷基、硝基、氨基； 

R₃、R₄、R₅选自氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素、卤素取代的C1-5烷基、硝基、氨基。 

2.一种制备权利要求1所述的一类吲哚接枝噻唑腙类衍生物制法，它们由下列步骤合成： 

步骤1.在通风橱中，低温条件下，烧瓶中加入有机溶剂DMF一定体积后，缓慢滴加相同体积的POCl₃，再将溶于相同体积有机溶剂的化合物1滴加到上述烧瓶中，搅拌反应一段时间后，升高温度至室温，经TLC跟踪反应，待反应完全后，反应液倒入一定体积的冰水中，用碱调节pH值到微碱性，再用有机溶剂萃取，旋干得到黄色粉末2。 

步骤2.将上面得到的化合物2和氨基硫脲混合，加入一定量的有机溶剂溶解，在室温下搅拌反应，TLC跟踪反应，反应完全后，过滤，经纯化得黄色粉 末3。 

步骤3.将上面得到的化合物3，含各种取代基的α-溴代苯乙酮溶解于适量有机溶剂中，经TLC跟踪反应，反应完全后，过滤，经纯化得到本发明的目标物吲哚类衍生物。 

3.实验结果表明，本发明的新型吲哚接枝噻唑腙类衍生物对癌细胞微管的聚合具有明显的抑制作用。因此本发明的吲哚接枝噻唑腙类衍生物可以应用于制备抗癌药物。 

具体实施方式：

实施例一：(E)-4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-((1-甲基-1-H-吲哚-3-基)亚甲基)联氨)噻唑的制备