[发明专利]一类水杨醛的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明的目的在于提供一类水杨醛的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用

背景技术

磺胺类药物具有多种生物活性，一直是药物化学领域研究的热点，在抗菌、降血压、利尿等方面有广泛应用。但是由于该类药物是抑菌剂而无杀菌作用，易产生耐药性以及经常使用会产生许多不良反应，从而使其应用范围受到了极大的限制。尤其是因其易产生抗药性，使用范围已逐渐减小。但是近年来的文献多次报道了其衍生物的具有除抗菌外其他方面的活性，其中最显著的是抗肿瘤活性.

吡唑是一类重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉被发现具有镇痛消炎及退热作用以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基的多方位变换的性质而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。

2H吡唑是极为重要的含氮的五元杂环化合物，它具有较强的生物活性，比如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗结核、杀虫等活性。它是一个具有各种药理特性的结构性存在亚基，是存在普遍药用生物活性的活性化合物先导。更为重要的是：因为2H吡唑多是手性的，导致环上的取代及分子的构象具有更大的多变性，具有更好的生物活性潜质！2H吡唑类化合物在有机合成和其他领域中的应用越来越广泛，且手性2H吡唑类化合物具有诸多生物及药理性能，促进了药物的巨大发展，为以后的药物开发研究提供了很大的研究空间，发展前景非常广阔。因此构建具有2H吡唑结构的杂环体系具有重要的意义，是近几年被关注的热点。

基于此，本发明将不同磺胺以及具有很好生物活性的取代水杨醛引入到二氢吡唑衍生物中，设计合成了一系列结构新颖水杨醛的二氢吡唑磺胺衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等.

发明内容

本发明的技术方案如下：

1.一类水杨醛的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及制备，其特征是它有如下通式：

一种上述水杨醛的二氢吡唑磺胺衍生物的合成，它由下列步骤组成：

步骤1.在搅拌下，依次向反应容器中加入适量的水杨醛1-3同取代基的苯乙酮、碱溶液、有机溶剂，适当的温度下继续搅拌反应适当的时间后，过滤，洗涤，干燥得中间体4-26。

步骤2.在反应容器中加入适量的查尔酮的衍生物4-26、酸、对肼基苯磺酰胺、适量的有机溶剂，在适当的温度下搅拌反应一段时间(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，过滤得粗产品，粗品经柱层析或采用适当的有机溶剂重结晶提纯得目标化合物27-49。

本发明水杨醛的二氢吡唑磺胺衍生物对人乳腺癌细胞(MCF-7)及肺癌细胞(A549)有明显的抑制作用，因此本发明的二氢吡唑磺胺衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。

具体实施方式

实施例一：4-(5-(2-羟苯基)-3-苯基-4,5-二氢吡唑)苯磺酰胺(化合物27)的制备

在搅拌下依次将查尔酮(1.0g，4.46mmol)、乙醇(25mL)、对肼基苯磺酰胺(0.97g，5.03mmol)、乙酸(1.0mL)加入到50mL的圆底烧瓶中，仍有部分固体不溶；将烧瓶转移到油浴锅中，回流反应6h，TLC跟踪反应(展开剂V_AcOEt：V_正己烷=1：2)，反应结束后，过滤，固体用蒸馏水洗涤，最后真空干燥，将得到的固体溶于无水乙醇重结晶提纯得到晶体状目标化合物。

黄色晶体，产率41.15％.m.p.266～268℃；¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：9.95(s，1H，OH)，7.79～6.68(m，15H，ArH and NH₂)，5.72(dd,J₁=5.1，J₂=5.1Hz，1H，5-H)，3.95(dd,J₁=12.2，J₂=12.1Hz，1H，4-H_b)，3.13(dd,J₁=5.2，J₂=5.1Hz，1H，4-H_a).

实施例二：4-(3-(2-氯苯基)-5-(2-羟苯基)-4,5-二氢吡唑)苯磺酰胺(化合物28)的制备