[发明专利]一种核壳结构生物粘附性聚合物纳米粒子及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉及一种核壳结构生物粘附性聚合物纳米粒子及其制备方法和在阴道给药中的应用。

背景技术

现有技术公开了在阴道等部位的黏膜给药时，生物粘附性给药系统能实现制剂与黏膜接触的持续性和紧密性，从给药系统中不断释放的药物或可在局部维持较高浓度，长时间起效，或可持续不断吸收入体循环，发挥全身作用。研究显示，对于阴道给药来说，粒径在100～500nm之间的生物粘附性纳米粒子无异物感，易于分布，粘液穿透能力较强，是最为理想的给药形式之一。

研究显示，粘蛋白是生物粘附性给药系统的最重要的粘附对象。粘蛋白是一类广泛存在于人体粘膜表面的糖蛋白，其中分泌型粘蛋白构成了粘液的主要成分，而膜结合型粘蛋白则分布于粘膜上皮细胞表面。现有技术公开的生物粘附性材料中，卡波普类、壳聚糖类等合成或天然高分子材料依靠自身长链与粘蛋白长链的交缠达到粘附目的，巯基化修饰、凝集素修饰等策略则是依靠巯基与粘蛋白可能的交联或凝集素对粘蛋白的天然亲和力加强给药系统与粘蛋白的相互作用。

现有技术还公开了硼酸能够与1,2-二羟基化合物或1,3-二羟基化合物在水溶液中可逆性地共价结合，形成五元或六元环状酯，因此硼酸基团可以与糖环结构中的顺式邻二羟基发生相互作用。这构成了硼酸功能化材料在针对糖的智能化材料设计中的独特优势。利用单糖（如葡萄糖）和糖链上的邻二羟基和材料表面硼酸基团间的可逆作用可实现对糖蛋白的分析、分离和富集（如JP3252555A、CN103304732、CN100506982、CN102962471）、基因的包载和递送（如CN101597349）、葡萄糖响应型药物递送（CN102068700、CN102391504、CN102294212、CN102070756）和针对糖蛋白的分子印迹（CN102516458）等。

迄今为止，针对粘液层及黏膜上的粘蛋白的硼酸基团功能化材料/递药系统的相关报道有，具粘蛋白亲和力的接触镜（CN101312754）；一种载环孢素A眼用纳米粒（Shengyan Liu,Lyndon Jones,Frank X Gu，Macromol Biosci.2012 Dec;12(12):1622-6）；但其中所述的硼酸功能化生物粘附性纳米粒子上存在如下：粒径偏小（<50nm），在有效穿透粘液方面存在困难，难以到达黏膜，且制备中涉及硼酸功能化高分子的合成，工艺繁琐等缺陷。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种制备简便、粒径适合的核壳结构聚合物纳米粒子。尤其是一种核壳结构生物粘附性聚合物纳米粒子及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

提供一种以银纳米粒为核，于银核表面包裹聚4-乙烯基苯硼酸，形成带有硼酸功能基团的核壳结构聚合物纳米粒子，其特征在于：粒径在100nm左右，粒度的多分散系数不大于0.15，所谓“多分散系数”是激光动态散射粒度仪提供的粒子多分散性参数，多分散系数越小，说明粒子粒径分布越均匀。

本发明中，先以硼氢化钠还原法制备银纳米粒作为银核，进一步以4-乙烯基苯硼酸为功能单体，以N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和/或二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂，在银核表面聚合成壳，制得一种具有核壳结构的聚合物纳米粒子。

本发明提供了制备核壳结构聚合物纳米粒子的方法，其具体步骤如下：

1）形成银核：向硝酸银和柠檬酸钠的混合水溶液中加入硼氢化钠，室温下反应制得银核；

2）聚合包裹：在所得银核中加入十二烷基硫酸钠作为稳定剂，向银核溶液体系中加入4-乙烯基苯硼酸功能单体及N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和/或二甲基丙烯酸乙二醇酯等交联剂，引发剂引发聚合反应，60-80℃下反应3-8小时；

3）分离纯化：所得到的核壳结构的聚合物纳米粒子用纯水透析72小时以上，离心分离沉淀，真空干燥或冷冻干燥至恒重。

所述步骤1）中，硝酸银浓度为0.01～1mM，柠檬酸钠浓度为0.01～1mM，加入硼氢化钠溶液（5～15mM）的体积为硝酸银-柠檬酸钠混合溶液体积的1/100～1/50；

所述步骤2）中，用于稳定银纳米粒的十二烷基硫酸钠浓度为0.1～1%，4-乙烯基苯硼酸功能单体与交联剂的摩尔比为2.5～10：1，单体和交联剂总摩尔浓度为50～100mM,引发剂为:2,2′-偶氮二异丁基脒二盐酸盐，加入量占（功能单体+交联剂）总摩尔数的1～3%。