[发明专利]可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法

权利要求书

1.一种可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法，其特征在于具体步骤如下：

  (1)葡聚糖改性：首先将葡聚糖溶于有机溶剂中，在氮气气氛下，与氯甲酸对硝基苯酯反应制备反应得到活性高的葡聚糖中间体DP，将所得葡聚糖中间体DP与糠胺反应，通过控制葡聚糖侧链呋喃基团的接枝率，得到不同取代度的带有呋喃环的葡聚糖衍生物；葡聚糖与氯甲酸对硝基苯酯的反应投料质量比为6:1-5:2，反应时间为20-25h，反应温度为20-30℃；

 （2）聚乙二醇改性：顺丁烯二酸酐与β-丙氨酸溶于有机溶剂，在室温、氮气保护下,反应得到3-马来酰亚胺基丙酸，顺丁烯二酸酐与β-丙氨酸的投料质量百分比为1:1，反应时间为8-10h；将反应得到的NCM进一步与N-羟基琥珀酰亚胺溶解于有机溶剂中反应，制备得到3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯， 3-马来酰亚胺基丙酸和3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯的投料质量比为4:6-6:4，在冰盐浴中反应30-40分钟，移走冰盐浴后室温下继续反应2-3h；以反应得到的NSM和端位氨基化的PEG（NH₂-PEG-NH₂）为原料，溶于有机溶剂中，通过控制PEG侧链马来酰亚胺基团的接枝率，合成带有不同分子量的马来酰亚氨基的PEG衍生物（Mal-PEG-Mal）；NSM与端位氨基化的PEG的投料摩尔比为2:1-1:2，反应时间为20-25h，温度为20-30℃；

（3）将步骤(1)得到的不同取代度的呋喃环葡聚糖衍生物和步骤(2)得到的不同分子量的马来酰亚氨基PEG衍生物通过Diels-Alder反应，得到成胶时间可控的自固化水凝胶材料，并在此水凝胶材料中负载降血糖药物，所负载药物与PEG衍生物（Mal-PEG-Mal）的质量百分比为0.01%-2%；得到具有在体内长期缓释和原位自固化成胶的生物可降解水凝胶；其中：不同取代度的呋喃环葡聚糖衍生物和不同分子量的马来酰亚氨基PEG衍生物的质量比为：1：35-35:1，成胶时间为5-120min。

2.根据权利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、无水乙醚（C₄H₁₀O）、无水乙醇或N,N'-二环己基碳二亚胺中的一种或者多种的组合；步骤(2)中所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，无水乙醚、顺丁烯二酸酐、β-丙氨酸、冰醋酸、乙酸乙酯、石油醚或二氯甲烷中的一种或者多种的组合。

3.根据权利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法，其特征在于，葡聚糖经化学修饰后得到的改性葡聚糖中间体（DP)的取代度为6%-60%；得到的呋喃基葡聚糖衍生物（DF）呋喃基团在葡聚糖上的取代度为6%-60%。

4.根据权利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法，其特征在于步骤(2)中顺丁烯二酸酐与有机溶剂反应时间为6-8h，温度为20-30°C；聚乙二醇经化学修饰后得到的马来酰亚氨基聚乙二醇为双马来酰亚氨基聚乙二醇，其分子量为2000或10000，或为四臂马来酰亚氨基聚乙二醇，其分子量10000。

5.根据权利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法，其特征在于水凝胶响应的体内生理环境包含但不限于恒定体温36-39°C，PH7.0-8.0等的一种或几种的组合。

6.根据权利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法，其特征在于负载的降血糖药物为磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂或胰岛素中的一种或者几种的组合。

7.根据权利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法，其特征在于所得降血糖水凝胶的缓释时间随载药种类及载药量的变化而变化，在1-12个月范围内可变。