[发明专利]一种利伐沙班口服微球制剂

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种利伐沙班口服微球制剂。

背景技术

利伐沙班是拜耳公司历经10年研发的新型抗凝药物，是全球第一个直接Xa因子抑制剂，为化学合成的小分子化合物，分子量435.89，通用名利伐沙班片。自2008年9月起，利伐沙班已在全球50多个国家上市，并于2009年6月在中国正式上市，2011年07月01日在美国上市。利伐沙班具有高选择性、直接抑制Xa因子活性，从而抑制凝血酶的生成和血栓的形成。Xa因子是内源性凝血途径和外源性凝血途径的结合点，在凝血过程中起关键作用，因此被认为是新型抗凝药研发中非常重要的靶点。众多研究表明，单一抑制Xa因子，可以更有效抗凝，疗效可预测，其治疗窗宽，且对正常止血过程无影响，此外，从理论上讲，直接抑制Xa因子，停药后不引起反弹。因此，选择Xa因子作为作用靶点，将可能产生更优的临床疗效，而且对凝血过程的影响可控。目前临床使用的利伐沙班为片剂，剂型相对单一。申请号为200680037076的中国专利公开了利伐沙班的晶型1、2、3、非晶态、水合物、NMP溶剂化物，THF包合物的熔点、X射线粉末衍射图等。其中晶型1的溶解性比晶型2的4倍还低，生物利用度也低。由于利伐沙班的不同晶型的溶解度差异很大，现有技术下选择晶型2为药用晶型，限制了其它晶型的使用。

发明内容

本发明针对现有技术不足，提供了一种利伐沙班口服微球制剂，通过微球制剂提高了难溶药物的溶解性和生物利用度，使利伐沙班的药物制剂的制备不再受晶型的限制。

本发明具体技术方案如下：

一种利伐沙班口服微球制剂，包括利伐沙班和水溶性聚合物载体，所述水溶性聚合物载体包括羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物中的一种或几种，优选羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。

上述利伐沙班口服微球制剂，利伐沙班和水溶性聚合物载体的重量比为1：1-10。

上述利伐沙班口服微球制剂，微球平均粒径为38-79μm。

上述利伐沙班口服微球制剂可通过将利伐沙班与水溶性聚合物载体溶解于水和有机溶剂的混合溶液中，再通过喷雾干燥使利伐沙班以非晶体形式分散在载体中，制备得到。

优选使用喷嘴型喷雾干燥器，90-115℃、3-8ml/min的喷射速度进行喷雾，或者使用雾化型喷雾干燥器，90-115℃，3500-5000rpm的喷雾速度，、3-8ml/min的喷射速度进行喷雾干燥。

本发明技术方案制得的微球，可以进一步制得口服制剂。将制得的微球中加入药学上可接受的赋形剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、稳定剂、甜味剂、润滑剂等，制备散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。上述药物剂量和根据药物类型、疾病类型和患者年龄等进行变化。

具体实施方式

实施例1

将50g羟丙基甲基纤维素与450g水混合搅拌制得完全溶解度溶液。称取10g利伐沙班与50gTHF混合搅拌溶解。将两种溶液混合搅拌。

选用喷嘴型喷雾干燥器，90℃喷射温度、8ml/min的喷射速度进行喷雾，获得平均粒径为76μm的利伐沙班微球。

实施例2

将10g聚乙烯吡咯烷酮与90g水混合搅拌制得完全溶解度溶液。称取10g利伐沙班与50gTHF混合搅拌溶解。将两种溶液混合搅拌。

选用喷嘴型喷雾干燥器，115℃喷射温度、3ml/min的喷射速度进行喷雾，获得平均粒径为38μm的利伐沙班微球。

实施例3

将100g聚乙二醇与900g水混合搅拌制得完全溶解度溶液。称取10g利伐沙班与50gTHF混合搅拌溶解。将两种溶液混合搅拌。

选用雾化型喷雾干燥器，100℃，4500rpm的喷雾速度，、5ml/min的喷射速度进行喷雾干燥，获得平均粒径为53μm的利伐沙班微球。