[发明专利]一种制备高纯度他克莫司的工艺

权利要求书

1.一种制备高纯度他克莫司的工艺，其特征在于，包括如下步骤：

（1）取干燥的他克莫司粗品晶体1-2重量份加入7-9体积份的四氢呋喃中，加热直至溶解，加水得到他克莫司浓度为45-55mg/ml的样品溶液，精密过滤得到所需的进样溶液；

（2）采用高压液相色谱分离所述进样溶液的他克莫司，所述色谱条件为：

色谱柱：C₁₈反相色谱柱，

柱高为15～40cm，直径为15～50cm；径高比为1:0.8～1:4；

流动相组成体积比为四氢呋喃：乙腈：水：乙酸=3～5:0.5～1.5:6～8:0.01～0.05；

运行温度为20℃～50℃；

流速为1L/min～5L/min；

检测波长为220nm；

收集出峰时间为19～24min下的流出液，并合并HPLC检测后单个杂质含量低于0.1%部分的他克莫司流出液；

（3）蒸发浓缩：将收集的所述流出液于60～70℃蒸发，析出他克莫司后过滤，将滤出的他克莫司加无水乙醇溶解，并精密过滤后浓缩至干品；

（4）结晶：取浓缩后的他克莫司干品加入1～4体积份的无水乙醇中加热至溶解，滴加纯水至微浑浊且静置不澄清，返滴加无水乙醇至刚刚澄清即停止，加入他克莫司晶种，搅拌冷却，静置6～10h，3～5℃冷藏10～14h，至结晶完全；

（5）干燥：取析出的所述他克莫司晶体加入55～65%的乙醇洗涤、抽滤，真空除去洗涤液，然后再将洗涤液与晶体混合，重复洗涤2～3次，抽干洗涤液，得到的晶体真空38～42℃干燥21～24h，即得；

所述重量份与所述体积份的关系为g/ml的关系。

2.根据权利要求1所述制备高纯度他克莫司的工艺，其特征在于，包括如下步骤：

（1）取干燥的他克莫司粗品1重量份加入8体积份的四氢呋喃中，水浴回流加热至55～65℃直至溶解，停止加热后，加入12体积份的纯水得到他克莫司浓度为45～55mg/ml的样品溶液，精密过滤得到所需的进样溶液；

（2）采用高压液相色谱分离所述进样溶液的他克莫司，所述色谱条件为：

色谱柱：C₁₈反相色谱柱，

柱高为25cm，直径为30cm；径高比为1:0.83；

流动相组成体积比为四氢呋喃：乙腈：水：乙酸=4:1:7:0.01；

运行温度为40℃；

流速为3.5L/min；

检测波长为220nm；

收集出峰时间为23.16min下的流出液，并合并HPLC检测后单个杂质含量低于0.1%部分的他克莫司流出液；

（3）蒸发浓缩：将收集的所述流出液于65℃旋转蒸发，析出他克莫司后过滤，弃水将滤出的他克莫司加无水乙醇溶解，并精密过滤后浓缩至干品；

（4）结晶：取浓缩后的他克莫司干品加入2体积份的无水乙醇中，水浴加热65℃至溶解，滴加纯水至微浑浊且静置不澄清，返滴加无水乙醇至刚刚澄清即停止，加入他克莫司晶种，搅拌30min后冷却，静置8h，4℃冷藏结晶液12h，至结晶完全；

（5）干燥：取析出的所述他克莫司晶体加入60%的乙醇洗涤、抽滤，真空除去洗涤液，然后再将洗涤液与晶体混合，重复洗涤2～3次，抽干洗涤液，得到的晶体真空40℃干燥24h，即得。

3.根据权利要求1或2所述的制备高纯度他克莫司的工艺，其特征在于，所述步骤（1）中，所述四氢呋喃的浓度为50%～100%。

4.根据权利要求3所述的制备高纯度他克莫司的工艺，其特征在于，所述步骤（4）中，所述晶种的重量占所述他克莫司干品的0.01～0.02%。

5.根据权利要求1-4任一所述的制备高纯度他克莫司的工艺，其特征在于，所述步骤（1）之前还包括以中压层析柱对他克莫司粗品进行前处理以得到所述他克莫司粗品晶体的步骤。