[发明专利]一种注射用还原型谷胱甘肽的新冻干方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是医药领域，更具体是一种缩短注射用还原型谷胱甘肽的冻干时间的新冻干工艺方法。

背景技术

谷胱甘肽是一种具有重要生理功能的天然活性肽，它由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成。它是生物系统中的重要抗氧化成分，且在肝脏生化代谢中发挥重要作用。临床上具有解毒、抗氧化疗效，主要用于预防和治疗肿瘤患者化疗和药物性肝脏损伤、治疗各种肝炎。

还原型谷胱甘肽因存在活泼的巯基在水中不稳定且对热敏感，故一般采用无菌操作法制成注射用冻干粉针剂供临床使用。但是还原型谷胱甘肽水溶液的粘度大，表面溶液由于冻结速度慢而在表面形成一种类似玻璃的非晶型结构，导致产品冻干升华过程中，蒸汽向上流动逸出的阻力增加，水分升华困难，冻干过程控制难度大，冻干周期长，且规格越大，产品水溶液浓度越大，其冻干难度也越大。而且，还原型谷胱甘肽的共晶点较低（在-20～-30℃之间），在一次干燥期间，只能长期低温干燥，也导致冻干周期显著延长。故，在保证产品质量的前提下，缩短冻干时间是一个亟待解决的问题。

在已经公开或授权、关于还原型谷胱甘肽冻干工艺的专利中（申请号200610054295.6、200610023149.7、201110004370.9），尽管一次和/或二次干燥的工艺存在差异，但是基本都采用预冻过程中回温的方法,以保证形成均一的微晶颗粒，避免表面的玻璃非晶型结构，或是粗晶体的形成，从而达到缩短冻干周期的目的。

叔丁醇是一种可供选择的良好非水冻干溶剂。由于叔丁醇凝固点高，纯叔丁醇在室温下（25℃）就可以冻结，故采用叔丁醇-水作为冻干溶剂系统，可提高药物在该溶剂系统中的共晶点。另外，叔丁醇的蒸汽压较高，蒸汽压高有利于升华，节省冻干时间。而且，叔丁醇毒性低，作为药用的辅料，叔丁醇的毒性很低，在冻干过程中，大部分叔丁醇可在一次干燥阶段升华，在制剂中残留量很低，可以安全的用于制剂生产中。

发明内容

本发明人通过实验研究发现：当采用水溶液作为冻干系统，且采用一般冻干条件，还原型谷胱甘肽（0.6g和1.2g）的冻干周期长达80小时。令人惊奇的是，当采用叔丁醇-水冻干溶剂体系，且仅当其中叔丁醇的含量在5-40%之间，采用下述的冻干工艺程序时，所生产的产品具有疏松、饱满外观、结构均一、复溶迅速、冻干水分残留低、稳定性优良的特点，且冻干周期大大缩短，在19-54小时之间。

本发明中，还原型谷胱甘肽冻干制剂的详细制备工艺如下：

（1）称量适量氢氧化钠，加入适量注射用水配制成20%水溶液，冷却。

（2）取约50%注射用水，以及5-40%叔丁醇，冷却，通入氮气，加入处方量还原型谷胱甘肽。

（3）加入上述氢氧化钠溶液，调节溶液pH至5.2-5.7之间，补加注射用水总体积，继续搅拌，直至得到澄清均匀溶液

（4）继续通入无菌氮气，过滤、分装、半压塞。

（5）预冻，以25-50℃/小时的速度迅速降温（2-3小时），然后在-35～-50℃维持1～3小时。

（6）预冻结束后，抽真空，真空度<10Pa后，升温至-25～-15℃，保温5-18小时。继续升温至45-55℃，保温5小时。

（7）在真空的状态下对产品压全塞，出箱。

在以上所述条件下，冻干周期为19-54小时之间。较传统工艺的长达80小时，冻干周期至少缩短30%以上。

本发明所述的还原型谷胱甘肽冻干制品中，规格分别为0.3g，0.6g，1.2g和1.8g。这四种规格均可采用西林瓶进行冻干而得到。而在目前的生产规模工艺中，由于大规格还原型谷胱甘肽冻干制品所需冻干时间更长，故大部分采用原料药托盘冻干后无菌分装的生产模式，所附加的粉碎和灌装，带来了额外的污染风险。因此，采用本发明所描述的冻干工艺，不仅能够缩短冻干周期，节约经济成本，还能够提高药物制剂的安全性。在对所制备冻干制品开展的关键指标评价中，水分、有关物质、含量、可见异物等均远低于法定标准，且与其它专利中所披露的相应数据相当（专利申请号200610054295.6）。

具体实施方式

本发明通过以下实施例和试验例来进一步阐述说明，但本发明并不仅限于此。

实施例1：制备0.3g注射用还原型谷胱甘肽