[发明专利]一种阿那曲唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备，特别涉及一种抗肿瘤药物阿那曲唑的制备方法。

背景技术

抗肿瘤药阿那曲唑(Anastrozle),化学名为1-[3,5-二(2,2-二甲基)乙氰基]苯甲基三唑,是由英国Zeneca公司开发的选择性非甾体类芳香酶抑制剂,于1995年在英国首次上市。

阿那曲唑

阿那曲唑的合成方法有多种，如：以下文献中报道的方法：

专利EPB296749中提到的，阿那曲唑的合成路线有两条：

路线一：以3,5-二溴甲基甲苯为起始原料，经过氰化、甲基化、溴化制得阿那曲唑中间体溴代物，再与1,2,4-三氮唑钠反应得到终产品阿那曲唑，该路线产品收率低，产品纯度低，需要进行柱层析纯化，不适合工业化生产；

路线二：以3,5-二甲基苯甲酸甲酯为起始物料，经溴化、氰化、甲基化、还原、再溴化、N-烷基化制得阿那曲唑，该路线反应步骤长，操作复杂，不适于工业化生产。

WO2006108155描述的合成路线也是使用阿那曲唑溴代物与三氮唑钠反应，获得阿那曲唑，后处理使用甲苯庚烷提取，甲醇水洗，有机相浓缩，庚烷重结晶，收率52.69%，该路线后处理操作比较复杂。

根据文献报道，现有方法制备的阿那曲唑纯度可以>98%，但在阿那曲唑的反应过程中会产生一定量的阿那曲唑异构体，

阿那曲唑异构体

影响最终产品的纯度，大多文献报道的降低异构体的方法是，通过反复重结晶使异构体降低到可接受的程度，其结果是产品的损失比较大，产品的收率降低，为解决上述问题，本发明对阿那曲唑进行了研究，提供一种降低阿那曲唑制备过程中阿那曲唑异构体含量的方法。

发明内容：

本发明提供一种新的阿那曲唑制备方法，该方法包括以下步骤：

1）阿那曲唑中间体溴代物和1,2,4-三氮唑钠，反应，反应完毕加入稀盐酸和甲苯，分相，酸相中加入碳酸钠，析晶，得到阿那曲唑粗品；

2）阿那曲唑粗品加入异丙醇和水的混合溶液中，溶解，加入活性炭脱色，过滤，滤液加水，析晶，得到阿那曲唑纯品。

优选的，本发明的阿那曲唑制备方法，包括以下步骤：

1）于二甲基甲酰胺（DMF）中加入阿那曲唑中间体溴代物，1,2,4-三氮唑钠，25～30℃反应30min；反应液中加入0.2mol/L稀盐酸和甲苯，分相，甲苯相用0.2mol/L稀盐酸洗两次，合并稀酸相；稀酸相用甲苯提取；合并两次的甲苯相，使用2N的盐酸洗两次，合并酸相；酸相中加入碳酸钠，调节PH至6-7，搅拌析晶，降至0℃养晶，过滤，得到阿那曲唑粗品；

2）阿那曲唑粗品加入到二倍量异丙醇和二倍量水的混合溶液中，升温至40～45℃溶解，加入活性炭，过滤，滤液中加入8倍量的水，搅拌析晶，降温至0℃养晶，过滤，得到阿那曲唑。

最优选的，本发明的阿那曲唑制备方法，包括以下步骤：

1）а，а，а′，а′-四甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1基-甲基）-1,3-二乙腈基苯的合成

2000ml三颈瓶中加入25g阿那曲唑中间体溴代物和200mlDMF，室温下搅拌至澄清，控制温度25-30℃，加入9g三氮唑钠，加毕搅拌反应，HPLC检测反应终点，停止反应加入250ml0.2mol/L稀酸和500ml甲苯，搅拌分相，有机相用0.2mol/L稀盐酸100ml、100ml处理两次，合并稀酸相，用甲苯200ml洗一次，合并甲苯相，使用2N的盐酸300ml、200ml洗两次，合并酸相，酸相中加入碳酸钠，调节PH至6-7，搅拌析晶，降至0℃养晶2小时，过滤，冷水洗，得到阿那曲唑粗品15.2g，重量收率60.8%；

2）阿那曲唑的纯化：

阿那曲唑粗品15g加入到30ml异丙醇和30ml水的混合溶液中，搅拌升温至40～45℃溶解，加入0.075g活性炭，碳脱15分钟，过滤，滤液中滴加120ml水，搅拌析晶，降温至0℃搅拌养晶2小时，过滤，冷水洗，得到阿那曲唑14.3g，重量收率95.3%。

本发明的反应式为：

反应溶剂为二甲基甲酰胺（DMF）

其中所述阿那曲唑中间体溴代物，结构如下：