[发明专利]恩诺沙星兽用长效注射剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及兽药制剂制备技术，具体涉及将恩诺沙星与缓释材料组合制备具有缓释作用的长效注射剂。

背景技术

恩诺沙星为动物专用的氟喹诺酮类抗菌药物，具有广谱杀菌作用，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌、支原体、衣原体均有杀灭作用。市售产品有口服制剂和注射液。恩诺沙星在水中溶解度很低，在酸液或碱液中溶解，目前市售的10％恩诺沙星注射液是在碱性条件下制备的，由于恩诺沙星在碱性溶液中溶解度有限，其10％的注射液抗冻性差，易析晶，并且该制剂注射后动物有明显的不适感，对注射部位刺激性较强，该制剂药效维持时间在15小时左右。

专利公开的含恩诺沙星的注射剂多数是以酸或碱为助溶剂制备的溶液型制剂(专利CN102697784A；CN101810569B；CN101810666B；CN102091087A；CN102772359A；CN102988286A；CN101347432B；CN101361709B)。专利CN101912359A公开了以苯甲醇为助溶剂制备的恩诺沙星长效注射剂，制剂的缓释材料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，专利CN101658526B公开了以二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮等为溶剂制备的恩诺沙星注射液，专利CN101347432B公开了以羧甲基纤维素钠、PVP、乙基纤维素等高分子材料为缓释载体制备的含恩诺沙星的长效注射剂，专利中描述：以15mg/kg b.w.肌注该制剂，有效血药浓度维持时间长达127.98小时。

专利US5747058，US2006/0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。

专利CN101677952B公开了一种改进的原位胶凝制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或油悬剂。研究显示，在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。

本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的油质注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。

发明内容

本发明提供一种恩诺沙星长效注射剂的制备方法，同时也为兽用油质长效注射剂的开发提供新途径。

在每1000毫升本发明注射剂中含以下各组分：恩诺沙星或盐酸恩诺沙星或乳酸恩诺沙星100-260g、SAIB70-260g、HCO1-10g或硬脂酸铝5-15g、抗氧剂0.2-2g、油性介质加至1000ml；油性介质为油酸乙酯或IPM或油酸乙酯/苯甲酸苄酯组合物，苯甲酸苄酯在组合物中的体积比为15-35％。

所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。

在上所述的每1000ml注射剂中还可加入司盘-80 2-8g。

在上所述的每1000ml注射剂中还可加入卵磷脂0.1-1g。