[发明专利]含延胡索酸泰妙菌素的复方注射剂

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将延胡索酸泰妙菌素和盐酸头孢噻呋与缓释材料组合，制备具有缓释作用的复方注射剂。

背景技术

延胡索酸泰妙菌素是动物专用的半合成抗生素，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用较低、不易产生耐药性、残留低等特点，对革兰氏阳性菌和支原体有特效，在兽医临床，主要用于泰妙菌素敏感菌引起的畜禽腹泻、肺炎和支原体感染疾病的防治，目前市售产品为80％预混剂，加在饲料中给动物喂食，有增加体重的作用。

专利CN103006551A公开了一种泰妙菌素注射液，该制剂是以乙醇或丙二醇或苯甲醇为增溶剂，以芝麻油为溶剂制备的溶液型油质注射液。专利中描述：该制剂具有吸收好，消除半衰期长，生物利用度高，稳定性好等特点。

目前市售的和专利中公开的含头孢噻呋的制剂，有含盐酸头孢噻呋的混悬注射剂和粉针剂，其中混悬剂的缓释载体和分散介质多以植物油、三乙酸甘油酯为主(如：专利CN102018669B；专利CN101485628B；CN101874773B；CN101416968A；CN102397282A；CN101401787B)。专利CN101953889A公开了以水、注射用植物油、表面活性剂为介质制备的含盐酸头孢噻呋的混悬乳剂，专利CN101780088A公开了以聚乙二醇300、或聚乙二醇400和乙醇为溶剂制备的含盐酸头孢噻呋的溶液型注射剂；专利CN102415990A公开了以丙二醇为溶剂制备的含盐酸头孢噻呋的溶液型制剂；专利CN100534433C公开了含头孢噻呋自由酸或盐酸盐的兽用粉针注射剂，该粉针剂特点：具有优良的缓释效果。

临床实践表明，盐酸头孢噻呋与延胡索酸泰妙菌素组合应用，对猪链球菌病和胸膜肺炎病的治疗具有协同作用，尤其对动物支原体和细菌混合性感染的防治效果更好，可以起到用单一一种药物往往不能达到的预期治疗作用。因此，开发复方长效注射剂可减少用药次数，便于临床使用。

专利US5747058，US2006/0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水性溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。

专利CN101677952B公开了一种改进的原位凝胶制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或混悬型制剂。在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。

本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HC0)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的复方注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。

发明内容

本发明提供一种延胡索酸泰妙菌素和盐酸头孢噻呋复方注射剂的制备方法，为长效复方注射剂的开发提供新途径。

在本发明所述的每升注射剂中包括以下重量的各组分：延胡索酸泰妙菌素和盐酸头孢噻呋150-250g、SAIB70-300g、HCO1-10g或硬脂酸铝5-15g、抗氧剂0.2-2g，油性介质加至1升。