[发明专利]一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及医药、化工技术领域，具体涉及一种小分子抗凝血药的合成方法，更为具体的说是涉及一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)，是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。替格瑞洛相比其竞争者氯吡格雷最引人注意的优势是可以显著降低心血管源性和所有原因引起的死亡。是一种前景广阔的抗凝血药。

替格瑞洛属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，CAS号:274693-27-5，结构式如下：

                                                 

替卡格雷的合成路线和制备方法已有报道：WO9905143、WO0192263、 WO2010030224、WO2011036479、WO2012138981、WO2012142983、WO2011017108、US6525060、US20030148888、CN1270590、CN1334816、 CN1680340、CN101143864、CN102659815、CN102675321、CN102731467等专利中均使用不同的合成路线研究了替卡格雷的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，所有制备过程大多通过以下三个中间体A、B 及C 之间的不同化学反应、不同反应次序、和不同链接方式来得到替格瑞洛的。

发明内容

本发明利用合成替格瑞洛过程中的关键中间体，提供一种工业上容易实现的、改进的替格瑞洛的制备方法。该制备方法简便、经济、环保；同时，该路线的实施可以有效减少反应过程中的副反应，提高中间体的纯度，简化中间体的纯化方式，使反应的产率得到大幅的提升、反应的工艺流程得到大幅的简化，极大地降低了生产成本。该方法通过以下反应方案来制备(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(替格瑞洛)：

 

具体过程如下：

化合物IV 的制备：化合物2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐（V）在有机溶剂中，加入碱，高温条件下与4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶（化合物Va）反应得到化合物IV；所述的溶剂为乙二醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、THF、DMF中的一种或者几种，优选乙二醇；碱为DIPEA、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺，优选DIPEA；高温条件为75 oC～95 oC，优选75 oC～85 oC。

化合物III的制备：化合物IV 在二氯甲烷中，加入酸，与碱金属的亚硝酸盐反应得到化合物III。所述的酸为甲酸、醋酸、稀盐酸、稀硫酸中的一种或者几种，优选醋酸；碱金属的亚硝酸盐为亚硝酸钠、亚硝酸钾，优选亚硝酸钠。