[发明专利]硫酸头孢喹诺长效注射剂制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将硫酸头孢喹诺与缓释载体组合制备兽用长效注射剂。

背景技术

硫酸头孢喹诺是动物专用的头孢类抗菌药物，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用小、残留低等特点，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有很好的抗菌作用。主要用于畜禽细菌性感染疾病的防治，目前市售产品有粉针剂和2.5％混悬剂，粉针剂注射溶媒为无菌水或生理盐水，每日注射一次，一个疗程一般连续给药3-5天。

专利CN101978947B公开了一种长效硫酸头孢喹诺注射液，该制剂为一种以大豆油、卵磷脂和表面活性剂为载体制备的油悬剂，专利中描述：猪肌注该油悬剂3mg/kg b.w.，药物消除半衰期长达19小时，比市售粉针剂的消除半衰期延长近一倍。

专利US5747058，US2006/0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。

专利CN101677952B公开了一种改进的原位胶凝制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或混悬型制剂。我们的实验表明，在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效的兽用长效注射剂的可行途径。

本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的油质注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。

发明内容

本发明提供一种改进的硫酸头孢喹诺油质注射剂的制备方法，以克服普通注射剂频繁给药之不足，期望为市场提供新的兽用长效注射剂，并为油质长效注射剂的开发提供新途径。

本发明制剂具体组成和制备方法如下：

制剂组成：本发明注射剂每100ml含硫酸头孢喹诺7.5-20g、HCO0.1-1g或硬脂酸铝0.5-1.5g、SAIB7-30g、抗氧剂0.02-0.2g，油性介质加至100ml。油性介质为IPM或油酸乙酯或油酸乙酯/苯甲酸苄酯组合物。

所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。

以上所述的每100ml注射剂中还可加入司盘-80和/或卵磷脂。

本制剂的制备方法如下：

方法一、将HCO与部分IPM或与部分油酸乙酯或与油酸乙酯/苯甲酸苄酯混合，搅拌并加热，制备含HCO的液体；将SAIB与剩余介质混合，制备含SAIB的液体；将活性成份与含HCO或含SAIB的液体混合，过胶体磨或砂磨机研磨至活性成份粒径小于10μm，加入剩余液体和其它成份，过高剪切均质机，得粒径小于10μm的长效注射剂。