[发明专利]一种（2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以4-甲基-2-吡啶甲酸为起始原料合成（2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的方法，属于有机合成领域。

背景技术

（2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸是一种良好生物活性的含氮杂环化合物，还是阿加曲班的关键中间体。阿加曲班，商品名诺保思泰，由日本三菱制药株式会社生产，是一种新型凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，可用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗。用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状（运动麻痹）、日常活动（步行、起立、坐位保持、饮食）的改善。阿加曲班对凝血酶具有高度选择性。阿加曲班对游离的及与血凝块相联的凝血酶均具有抑制作用。阿加曲班与肝素诱导的抗体间没有相互作用。2002年阿加曲班在美国上市，并与2002年被批准用于发生或者存在HIT/HITTS危险行径冠状动脉介入治疗患者的抗凝治疗。市场前景良好。

目前已知（2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法主要有：

1、中国专利200910191543.5报道了以草酸二乙酯与1-溴-3-取代-丙烯为起始原料，经格氏反应、加成反应得到中间体2-羰基-4-取代-5氰基戊酸乙酯，再经过环合反应、苄酯保护反应、脱保护反应得反式4-取代-2-哌啶羧酸乙酯，最后经拆分得到手性目标产物(2R，4R)-4-取代-2-哌啶羧酸化合物。

2、文献C.Agami,etal.Eur.J.Org.Chem.2001,2385-2389[3]和文献C.Alegret,F.Santacana,A.Riera,J.Org.Chem.2007,72,7688-7692 [4]报道了一种该化合物的合成的方法。

3、文献S.Okamoto,etal.US4258192,1981,MitsubishiChemical Industries,Japan[2]报道了以4-甲基哌啶和氰化钠合成4-甲基-2-氰基哌啶化合物，再水解、查分得到目标产物的方法。

现有技术在目前在2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法中，或者原料昂贵、或者操作复杂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种（2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸的合成方法，旨在克服以上合成工艺中的缺点，使之成本降低、操作简洁安全。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：采用4-甲基-2-吡啶甲酸为起始原料，经氢化还原、酯化、分离得反式结构体、再使用手性试剂拆分得（2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸，具体步骤如下： 

（1）4-甲基-2-吡啶甲酸溶解在溶液中，在催化剂作用下加压通氢，反应完之后过滤，将溶液旋干得还原产物干品。溶剂选自以下：甲醇、乙醇等醇类试剂，优选甲醇；催化剂选自以下：雷尼镍、钯炭、铂炭、二氧化铂，优选钯炭；氢源为氢气；所用溶剂的重量为起始物4-甲基-2-吡啶甲酸的1～10倍比，优选的为3～4倍；所用催化剂的重量为起始物重量的1%～20%，优选的为10%；反应温度为20～100℃，优选的为45～55℃；反应压力为常压至10公斤压力，优选的为2～3公斤压力。

（2）将得到的还原物溶于甲苯中，向其中滴加氯化亚砜，滴加反应完后，再滴加无水乙醇，至反应完全得酯化物甲苯混合液。所用甲苯的重量为还原物重量的1～10倍，优选的为3～4倍；所用氯化亚砜和还原物的摩尔比为1:1.1；无水乙醇和还原物的摩尔比为1:1～10，优选的为3～4；滴加反应温度为0～50℃，优选的为常温滴加。

（3）将得到的酯化物甲苯混合液，加水洗涤、分层得到甲苯层，甲苯层加无水硫酸钠脱水后，通过硅胶柱分离出反式异构体，收集相应的产品馏分，浓缩，得酯化物（反式）干品。每次水洗的用水量为甲苯重量的1倍；硅胶柱为100～400目，优选的为200～300目；展开剂为甲苯甲醇三乙胺混合液，展开剂中甲苯、甲醇、三乙胺的比例为100:10:1；所用硅胶的重量为还原物重量的5～10倍，优选的为5～7倍。

（4）将得到的酯化物（反式）在手性有机酸作用下拆分得到（2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸，再经过洗涤、烘干得（2R,4R)-4-甲基-2-哌啶羧酸成品。手性有机酸选自以下：扁桃酸、酒石酸、樟脑酸等，优选D型扁桃酸；拆分溶剂选自以下：水、甲醇、乙醇，优选甲醇。 

上述具体反应步骤的方程式如下：

（1）还原

（2）酯化

（3）分离

（4）拆分