[发明专利]干扰素在治疗肿瘤中的用途及相关的产品和方法

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗领域，特别是克服肿瘤对抗体疗法的抗性。具体而言，本发明涉及通过干扰素、例如I型干扰素以及其与阻断PD-1（程序性死亡因子，Programmed death-1）/PDL（程序性死亡因子配体，PD-1Ligand）通路的化合物的联合使用而抑制肿瘤的生长与复发，并引起肿瘤消退。

背景技术

目前公认的观点是，靶向致癌性受体的抗体（例如西妥昔单抗和赫塞汀）具有抗肿瘤效果，因为它们能够阻断生长信号诱导、使细胞周期停止和/或通过凋亡或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）来诱导细胞死亡。然而，关于抗体介导的抗肿瘤机制的大多数研究是基于来自体外培养或体内异种移植模型的人肿瘤实验，它们没有包括获得性免疫应答的贡献。最近，使用免疫活性宿主进行的研究表明，通过抗-CD20，抗-Neu和抗-EGFR抗体疗法带来的持久抗肿瘤保护的确依赖于细胞免疫应答(Abes等人，2010;Park等人，2010;Yang等人，2013)。然而，仍未确定抗体治疗是否以及如何活化T细胞应答。

目前，用于改进抗体的治疗效果的大多数策略着重于增加对肿瘤细胞的细胞毒性。一种策略是将抗体与细胞毒性药物（包括化学治疗剂）相缀合而形成抗体-药物复合体(ADC)，与单独的抗体相比这实现了更好的抗肿瘤效果，并且与单独的细胞毒性化学治疗相比，这产生了更小的副作用(Fayad等人，2013;Hurvitz等人，2013;Krop等人，2012)。但是，ADC的长期保护效果仍然未知。也未能清楚地确定在这种治疗的过程中是否也会活化非特异性T细胞，从而增加产生有害的副作用的潜在可能。

与第一代抗体相似，在长期使用ADC之后能够产生宿主抗性。的确，虽然ADC的潜在细胞毒性效果起初引起消退，许多患者经历了复发或产生了转移。对于这种抗性，一种可能的解释是抗体抗性克隆在起初的抗体处理之前或之后产生，从而分别引起原发或获得性的抗性。

因此，亟需一种新型的抗肿瘤疗法，其能够有效地引起肿瘤的消退并且可以克服肿瘤细胞对于所述疗法的抗性而最终实现对肿瘤的治愈和/或防止肿瘤的复发。

发明内容

抗体免疫治疗通过靶向与肿瘤相关的表面标记物而用于治疗癌症已有将近16年(Scott等人，2012)。靶向致癌性受体已被显示是有效的，因为针对这些受体的抗体治疗能够在体外明显地抑制肿瘤细胞生长并且在免疫缺陷型小鼠内的人肿瘤异种移植模型中在体内部分地抑制肿瘤生长(Hynes和Lane，2005;Li等人，2005)。抗体疗法的主要治疗效果起初被归因于通过信号传导直接杀死肿瘤细胞。然而，最近，人们认识到免疫细胞上的Fc受体(FcR)信号传导也是很重要的，因为在小鼠模型中、在体内，当缺乏FcR信号传导时抗体介导的抗肿瘤效果大大降低(Clynes等人，2000)，并且FcR多态性与人乳腺癌患者中的临床结果相关(Musolino等人，2008)。这些数据提出了下述可能性：抗体疗法的抗肿瘤效果也取决于由先天性细胞产生的抗体依赖性细胞毒性，以及获得性免疫细胞依赖的免疫反应(ADCC)。