[发明专利]一种制备原卟啉三甲酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及一种制备原卟啉三甲酯的方法。

背景技术

    原卟啉三甲酯是一种重要的医药中间体，它是生产用于预防和治疗肝炎的原卟啉二钠的原料，它还是生产“光动力疗法”治疗癌症所用的光敏剂的重要原料。可以用血红素制备原卟啉三甲酯，但是国内还没有大规模以血红素制造原卟啉三甲酯的先例。血红素制备原卟啉三甲酯的关键技术是酯化反应，有些报道使用还原铁粉作催化剂，使血红素脱铁，在应用时我们发现费工费时，效果不尽人意。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备原卟啉三甲酯的方法，实现规模生产原卟啉三甲酯。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是：一种制备原卟啉三甲酯的方法，其步骤包括：

a.酯化：将亚铁血红素、硫酸亚铁、低级醇加入反应釜中，在快速搅拌下通入氯化氢气体，剧烈反应后冷却；

     b.提取：向酯化液中加入氯仿，提取原卟啉三甲酯；

     c.洗涤：以水洗去提取液中的残余酸，必要时用氨水中和残余酸；

     d.浓缩：蒸馏中性氯仿液，回收氯仿，折出紫色泥状物，干燥，用低级醇洗涤，再干燥，粉碎得到粗品原卟啉三甲酯；优选干燥温度为60℃；

     e.过柱：使用氯仿将粗品原卟啉三甲酯溶解，缓缓过柱，收集氯仿溶液，再进浓缩锅，回收氯仿，挖出紫色泥状物，干燥；优选氯仿的加入量为粗品原卟啉三甲酯质量的2～5倍；

     f.再洗涤：e步骤中所述述干燥品再用低级醇洗涤、过滤，滤物即为紫褐色结晶，干燥得到原卟啉三甲酯成品；优选低级醇的加入量为干燥品质量的30～50倍。

在研究制备原卟啉三甲酯的过程中，首先要解决血红素的制备。目前市场上有血红素销售，但是我们试图用购买的血红素制备原卟啉三甲酯，但屡屡制造不出来，经研究发现，市售血红素一般为三价铁，为原卟啉和三价铁的配合物，而制备原卟啉三甲酯需要的是亚铁血红素，因此需要用不同的方法先制备亚铁血红素。

因此，作为本发明的进一步优选，在制备原卟啉三甲酯前，先按下述方法制备亚铁血红素：

1)    血球粉制备：屠宰猪放血时及时加入草酸钠或柠檬酸钠，收集抗凝血，离心分离血浆、血球，将血球进喷雾干燥塔，制备出血球粉；

2)    提取：把血球粉、低级醇、还原性有机酸加入到反应釜中，加热提取1小时，过滤，滤渣用作饲料或肥料，浓缩滤液，再次过滤后，烘干滤物得到亚铁血红素，优选烘干温度为80℃。

作为对本发明的经一步优选，所述的低级醇优选为甲醇、乙醇、丙醇，所述的还原性有机酸优选为甲酸、乙酸、乙二酸。

    本发明的有益效果是：实现了规模化生产原卟啉三甲酯，每日投血红素8kg，产出原卟啉三甲酯3000g，产出率达37.5%，产品纯度达95-98%，可用于生产原卟啉二钠并且完全符合制备光敏剂的需求。

 

具体实施方式

为了便于理解，下面结合优选实施例对本发明进行详细描述：

实施例1

1、亚铁血红素的制备

1)      血球粉制备：屠宰猪放血时及时加入10%量草酸钠，收集抗凝血，离心分离血浆、血球，将血球进喷雾干燥塔，制备出血球粉；

2)      提取：在3000L反应釜中投入甲醇2400L,血球粉200kg，甲酸40kg，加热提取1小时，过滤，滤渣可用作饲料或肥料，滤液浓缩中回收溶剂，再过滤后80℃下烘干滤物，得亚铁血红素4kg。

   2、原卟啉三甲酯制备

a.酯化：将亚铁血红素8公斤，硫酸亚铁16公斤，甲醇100公斤，在快速搅拌下通入氯化氢气体（由氯化氢发生器制造），剧烈反应1小时冷却；

     b.提取：向酯化液中加入100L氯仿，提取原卟啉三甲酯；

     c.洗涤：以水洗去提取液中的残余酸，用氨水中和水洗后残余的酸；

     d.浓缩：蒸馏中性氯仿液，回收氯仿，折出紫色泥状物，60℃干燥，用甲醇洗涤，再干燥，粉碎得到粗品原卟啉三甲酯；

     e.过柱：使用5倍氯仿将粗品原卟啉三甲酯溶解，缓缓过柱，收集氯仿溶液，再进浓缩锅，回收氯仿，挖出紫色泥状物，60℃干燥；

     f.再洗涤：e步骤中所述述干燥品再用30倍甲醇洗涤、过滤，滤物即为紫褐色结晶，60℃干燥得到原卟啉三甲酯成品。

 实施例2

1、亚铁血红素的制备