[发明专利]改进的含二甲基硅油的注射剂

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及在十四烷酸异丙酯(IPM)中添加适量的二甲基硅油或／和其它缓释材料，制备具有缓释作用的兽用注射剂。

背景技术

专利CN 1256948 C和专利CN 1297319 C分别公开了以二甲基硅油为介质制备含抗寄生虫药物或含抗微生物药物的注射剂。以二甲基硅油(dimethicone)为介质制备的兽用注射剂是一种油性混悬剂，具有优秀的缓释效果和很好的稳定性，并且皮下注射对注射部位无组织损伤，应激反应不明显。虽然二甲基硅油在生理活性上表现出极端惰性，是一种无毒、无抗原性、无热原、无刺激、无异味的化学物质，但由于二甲基硅油在生物体内不易代谢和降解，因此，同样不适合在食用型动物组织中有较多的残留。

专利US 5747058和US 2006／0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或能与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。

专利CN 101677952 B公开了一种改进的原位胶凝制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水能混溶或能溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

IPM是一种人工合成的油质类溶剂，常用于替代植物油作为制备油质注射剂的溶剂或分散介质，具有生物相容性好、刺激性低、无抗原性、无热原、可降解，降解产物无毒和药物贮库作用等优点。

为了克服单纯应用二甲基硅油为介质制备的注射剂，会造成二甲基硅油在注射部位残留较多之不足，本发明介绍一种改进的以二甲基硅油为缓释材料的兽用注射剂，在注射剂中二甲基硅油减少到5-35％仍有期望的缓释效果，并且可以肌注给药。

本注射剂是以IPM替代大部分二甲基硅油，并可添加缓释材料乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)和／或硬脂酸铝或氢化蓖麻油，来制备具有缓释作用的油悬剂。因此，本制剂与原位胶凝制剂和改进的原位胶凝制剂不同，也不同于单纯以二甲基硅油为介质制备的兽用注射剂，与用植物油或IPM等油性介质制备的传统的油悬剂也不同。在油性介质中加入缓释载体制备的油悬剂，实际是一种传统油悬剂的改进，是制备高效经济兽用长效注射剂的可行途径之一。

发明内容

在IPM中添加一定量的二甲基硅油(粘度小于20cs)，或同时添加SAIB或／和硬脂酸铝或氢化蓖麻油，用于制备兽用长效注射剂，这是本发明制剂的主要特征。

实验表明，二甲基硅油与SAIB不互溶，粘度小于20cs的二甲基硅油与IPM互溶，SAIB在IPM中也有很好的溶解性，因此，按合适的比例将SAIB和粘度小于20cs的二甲基硅油溶于IPM中，可获得稳定均一的单相液体，这是本制剂得以实施的主要基础。硬脂酸铝在二甲基硅油中不溶解，但由于IPM的存在，制剂中还可加入硬脂酸铝等有用的助剂。SAIB是一种相对密度大于1的物质，因此SAIB的加入，还提高了制剂介质的相对密度，从而改善了制剂悬浮性和重分散等性能。制剂中二甲基硅油的存在，增加了制剂疏水性，减缓了IPM的降解速率；二甲基硅油与SAIB组合使用，更有效的减缓了IPM的吸收与扩展速率，从而使药物释放速率减缓。另外，低粘度二甲基硅油与IPM组合使用可以克服制剂在低温条件下粘性增大之缺陷，使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射，这些都是本发明的特点。

制备本制剂，应控制SAIB的添加量和二甲基硅油的添加量，以获得均质的单一相液体，或澄清均一的溶液，这是实施本制剂的工艺控制要点，实验表明，制剂中SAIB的最高添加限量小于35％，二甲基硅油的最高添加限量为40％左右，制剂中如同时加入该两种物质，则IPM在制剂中的含量应大于该两种物质之和，否则不能获得稳定的制剂。应进一步提及的是：粘度大于50cs的二甲基硅油与IPM不互溶，因此，二甲基硅油的粘度应小于50cs，这也是保证本制剂实施的关键，本发明选择粘度小于20cs的二甲基硅油，尤其优选粘度小于10cs的二甲基硅油用于制备本制剂。

本发明制剂组成如下：在每升注射剂中含活性成份20-350g；含粘度小于20cs的二甲基硅油50-350g；IPM加至1升。