[发明专利]氮杂环丁烷-3-磺胺类衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及氮杂环丁烷-3-磺胺类衍生物，以及其制备方法。

背景技术

氮杂环丁烷类化合物广泛存在与自然界，如药用植物铃兰中含有氮杂环丁烷-2-梭酸。氮杂环丁烷作为医药中间体，被广泛使用得到重视。近年来通过各种官能团修饰，已经成功的制备并试验了大量新化合物，其中许多化合物具有良好的抗肿瘤、降血脂和抗菌等药物活性。如：1-叔丁氧羰基-3-氨基氮杂环丁烷是作为重要的药物中间体应用于IRAK-4类抑制剂的合成；1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷和1-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷近年来已应用在一些抗菌性、抗抑郁类药物合成中；由中间体(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁基磺酸合成的氨曲南，现已应用于临床的单环β-内酰胺类抗生素,用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染（如败血症等）；依折麦布(ezetimibe，1)，化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，商品名Zetia，是一个选择性胆固醇吸收抑制剂类降脂药。

但是，上述的这些磺胺类药物的结构都较为复杂、合成难度较大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的氮杂环丁基-3-磺胺类衍生物。

本发明的另一个目的在于提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的进一步的目的是提供治疗淋巴癌或肺癌的药物组合物。

本发明的进一步的目的是提供上述化合物和组合物在制备治疗淋巴癌或肺癌的药物中的应用。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种氮杂环丁基-3-磺胺类衍生物，具有下述通式(Ⅰ)的结构：

其中，R为如通式(Ⅱ)所示的1-氮杂环丁基或如通式(Ⅲ)所示的-R₁-N-R₂基，式(Ⅲ)中的R₁和R₂独立地为氢或C₁～C₈的烷基。

当R为1-氮杂环丁基时，可以通过下述方法制备得到：

将1-苄氧羰基-3-(氮杂环丁二烯-1-胺磺酰基)氮杂环丁烷溶解于甲醇中，向溶液中加入Pd/C，反应得到1-(氮杂环丁二烯-3-胺磺酰基)氮杂环丁烷。

上述式(Ⅰ)化合物中的R为如通式(Ⅲ)所示的-R₁-N-R₂基，R₁和R₂均可以优选为甲基，此时，可以通过下述方法制备得到：

将1-苄氧羰基-3-（N,N-二甲基胺磺酰基）氮杂环丁烷溶解于甲醇中，加入Pd/C，反应得到N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-磺酰胺。

上述式(Ⅰ)化合物中的R为如通式(Ⅲ)所示的-R₁-N-R₂基，R₁可以优选为氢、R₂可以优选为甲基，此时，可以通过下述方法制备得到：

将1-苄氧羰基-3-(N-甲基胺磺酰基)氮杂环丁烷溶解于甲醇中，向溶液中加入Pd/C，反应得到N-甲基氮杂环丁烷-3-磺酰胺。

上述式(Ⅰ)化合物中的R为如通式(Ⅲ)所示的-R₁-N-R₂基，R₁可以优选为氢、R₂可以优选为环丙基，此时，可以通过下述方法制备得到：

将1-苄氧羰基-3-(N-环丙基胺磺酰基)氮杂环丁烷溶解于甲醇中，加入Pd/C，反应得到N-环丙基氮杂环丁烷-3-磺酰胺。

上述式(Ⅰ)化合物中的R为如通式(Ⅲ)所示的-R₁-N-R₂基，R₁和R₂均可以优选为氢，此时，可以通过下述方法制备得到：

将1-苄氧羰基-3-胺磺酰基氮杂环丁烷溶解于甲醇中，向溶液中加入Pd/C，反应得到氮杂环丁烷-3-磺酰胺。

本发明的化合物结构较为简单，且合成的路径较短，合成工艺较为简单，产率较高。经过实验证明，本发明的化合物具有抗肿瘤生物活性，对淋巴癌或肺癌具有治疗作用。将本发明的化合物制备成各种药学可接受的形式，如：片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂，在将来有希望代替部分现有的苯磺胺类抗肿瘤药。

附图说明

图1为产物TCM551-2的LC-MS图谱。