[发明专利]监测血小板抑制的方案

说明书

本申请是申请日为2004年3月2日，申请号为200480012116.1(PCT／US2004／006367)，发明名称为“监测血小板抑制的方案”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请是2000年6月9日提交的标题为“监测抗血小板剂的方法和装置”的美国专利申请序号09／591，371的部分继续，美国专利申请序号09／591，371是1999年2月22日提交的标题为“测量止血的方法和装置”的美国专利申请序号09／255，099，现在为美国专利号6，225，236的部分继续，将所述专利申请的公开特别并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及监测抗血小板剂功效的方案。

发明背景

血液是生物体的循环组织，其将氧和营养物携带到组织并除去二氧化碳和多种代谢产物以排泄。全血由浅黄或者灰黄色液体--血浆(其中悬浮红细胞)、白细胞和血小板组成。

及时有效地准确测量止血，即患者的血液凝固和溶解的能力对于某些手术和医学步骤是关键点。异常止血的加速(快速)和准确检测对于患有止血失调的患者的适当治疗尤其重要，对于所述患者需要施用一定量的抗凝剂、抗纤维蛋白溶解剂、溶栓剂、抗血小板剂或者血液组分，所述量必须在考虑患者血液的造成止血失调的异常组分、细胞或者“因子”后清楚地确定。

止血是包括许多相互作用的因子的动态的、非常复杂的过程，所述因子包括凝血和纤维蛋白溶解蛋白、激活剂、抑制剂和细胞成分，如血小板细胞骨架、血小板胞质颗粒和血小板细胞表面。结果，在激活期间，没有因子保持静态或者单独作用。从而，为了完全，必须以非分离的、或者静态方式连续测量作为全血组分的净产物的患者止血的所有阶段。为了给出测量止血的分离部分的结果的实例，假设患者发生纤维蛋白溶解，其由纤溶酶原激活成纤溶酶导致，纤溶酶分解血凝块。在该情况中，该过程的副产物是纤维蛋白原降解产物(FDP)，其作为抗凝剂。如果仅对患者进行抗凝测试并且因此治疗，该患者可能由于不用抗纤维蛋白溶解剂治疗而仍然处于危险中。

止血过程的最终结果是聚合的纤维蛋白(原)纤维的三维网络，其与血小板糖蛋白：IIb／IIIa(GPIIb／IIIa)受体结合形成最终的血凝块(图1)。该网络结构的独特特点是其作为刚性弹性固体作用，能够抵抗循环血的变形剪切压力。最终血凝块抵抗变形剪切压力的强度由纤维蛋白纤维网络的结构和密度和所参与的血小板产生的力决定。

已经表明血小板以至少两种方式实现纤维蛋白的机械强度。首先，通过作为节点分枝点，它们显著增强纤维蛋白结构刚性。其次，通过由血小板肌动球蛋白的收缩性对纤维产生“牵引”力，血小板肌动球蛋白是肌蛋白质，其作为细胞骨架介导的收缩性装置的部分。该收缩性力还增强纤维蛋白结构的强度。血小板受体GPIIb／IIIa在将聚合纤维锚定到激活的血小板中下面的细胞骨架收缩装置，从而介导机械力的转移中是关键的。

从而，由于激活的止血导致产生并粘附到受破坏的血管系统并抵抗循环血液的变形剪切压力的血凝块实际上是一种机械装置，其在血管恢复期间提供抵抗循环血液的剪切力的“暂时的塞子”。血凝块的动力学、强度和稳定性，即血凝块抵抗循环血液的变形剪切力的物理性质决定了其止血的能力，止血是停止出血而不允许不适宜的血栓形成。下文描述的系统设计用于测量最初纤维蛋白形成的时间、血凝块达到其最大强度的时间、实际最大强度和血凝块的稳定性。

自从Helmut Hartert教授在20世纪40年代在德国开发了这种装置以来就知道了止血分析仪。一种类型的止血分析仪在公知的美国专利号5，223，227中描述，将其公开明确并入本文作为参考。该仪器--止血分析仪监测当血液受到诱导而在类似粘滞的静脉血流的低剪切环境下凝血时监测血液的弹性性质。正形成的血凝块的剪切弹性的改变模式使得可以确定血凝块形成的动力学，以及所形成血凝块的强度和稳定性；简言之，正形成血凝块的机械性质。如上文描述，血凝块的动力学、强度和稳定性提供了关于血凝块执行“机械工作”，即抵抗循环血的变形剪切压力的能力；实际上，血凝块是止血的基本机器，分析仪测量血凝块通过其结构发展执行机械工作的能力。系统从测试开始直到最初纤维蛋白形成，通过凝血速度加强和最终经由血小板GPIIb／IIIa受体的纤维蛋白血小板结合的血凝块强度和血凝块溶解，以非分离的、或者静态方式连续测量患者止血的所有阶段，作为全血组分的净产物。