[发明专利]一种吡啶胺化合物的富马酸盐

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡啶胺化合物的富马酸盐，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。 

背景技术

酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinases，PTKs）在细胞内的信号转导通路中起着极其重要的作用。它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关，因此抑制酪氨酸激酶的活性对于抑制和治疗肿瘤有着积极的作用。酪氨酸激酶家族具有多个亚型，包括表皮生长因子受体亚型（EGFR），血管内皮生长因子受体亚型（VEGFR），血小板衍生生长因子受体亚型（PDGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）等，研究发现在多种肿瘤细胞（如非小细胞肺癌，乳腺癌和恶性胶质瘤等）中存在ALK激酶的异常激活和表达。 

克里唑替尼（Crizotinib，XALKORI^TM）是美国辉瑞公司开发的一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)口服抑制剂，2011年8月首次在美国上市(Nat.Rev.Drug Discov.10,895-896,2011)。该药临床主要用于间变性淋巴瘤(ALK)阳性的局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。克里唑替尼的化学结构如式(Ⅰ)所示： 

CN102850328A公开了化学结构如式（Ⅱ）所示的一种吡啶胺化合物，其为Crizotinib的类似物，对ALK具有较好的抑制作用。 

除了治疗效力外，作为治疗剂的药物在加工、制造、储存时的稳定性、吸湿性、以及生物利用度等都对药物研发至关重要。 

发明内容

本发明提供了一种式（II）化合物的富马酸盐，其结构如式（III）所示： 

本发明还提供了一种制备式（III）化合物的方法，其包括以下步骤：将式（II）化合物溶于有机溶剂中，控制温度为0～80℃，在搅拌下加入配置好的富马酸的乙醇溶液，0.5～2小时后，反应液析出固体，过滤，真空干燥，得到式（III）化合物。 

在本发明的一些实施例中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮中的一种或多种的混合溶剂。 

在本发明的一些实施例中，所加入的富马酸与式（II）化合物的摩尔比为1.2～1.5：1。 

在本发明的一些实施例中，所加入的富马酸的乙醇溶液浓度为1.0mol/L～2.0mol/L，优选1.0mol/L～1.5mol/L。 

本发明的一些实施例中，优选在0～50℃下进行；在其它一些实施例中，反应进一步优选在20～50℃下进行。 

可以不同的无机酸或有机酸替换富马酸，采用与上述方法类似的方法制备得到式（II）化合物的不同的酸加成盐。 

本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式（III）化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体载体可包括调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、粘合剂、片剂崩解剂或胶囊化材料中的一种或多种物质。合适的固体载体例如包括：硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮。液体载体用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆等组合物。对 于口服和非肠道给药的合适的液体载体包括水、醇类、油等。 

本发明还提供了式（III）化合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。本发明的式（III）化合物可单独地或与其他药物联用，用于制备抗肿瘤药物。所述的肿瘤可以是肺癌，优选ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌。 

具体实施方式：

下面通过实施例进一步详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。 

实施例1式（II）化合物的制备 

A.N-乙酰基-5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶胺的制备 

将500mg5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-吡啶胺溶于15mL二氯甲烷中，冷却至0℃，加入1mL三乙胺继续搅拌5分钟后，滴加1.1当量的乙酰氯后，升温至室温反应5小时。加入水终止反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产品用乙酸乙酯：石油醚=1：4柱层析，得到黄白色固体400mg，收率72%。