[发明专利]含氟的氘代ω-二苯基脲水合物及其晶型物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体地，涉及一种含氟的氘代ω-二苯基脲的水合物及其晶型物、及其制备方法，更具体地，涉及4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物及其晶型物、及其制备方法。

背景技术

4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺,结构如式II所示。

式II化合物的分子式为C₂₁H₁₂D₃ClF₄N₄O₃，分子量为485.83；式II化合物属于抑制VEGFRs的化合物，适用于制备治疗癌症以及相关疾病的药物。

专利WO2011/113368描述了式II化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，但用于制备相应药物的均为无水化合物，没有开发出式II化合物的水合物及其晶型物。

因此，研发式II化合物的水合物及其晶型是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是提供4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺一水合物及其制法。

本发明的目的还是提供了所述一水合物的晶型及其制法。

在本发明的第一方面中，提供了式I所示化合物，

在本发明第二方面中，提供了一种本发明第一方面所述化合物的制备方法，

(a)所述方法包括步骤：

(a-1)将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料悬浮在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂中，得到悬浮液；

(a-2)搅拌或振荡步骤(a-1)的悬浮液，从而得到本发明第一方面所述的化合物；

或(b)所述方法包括步骤：

(b-1)将4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料溶解在水溶性惰性溶剂和水的混合溶剂中，得到溶液；

(b-2)在步骤(b-1)得到的溶液中加入步骤(a-2)制得的化合物作为晶种进行诱导，降温搅拌或振荡，从而得到本发明第一方面所述的化合物。

在另一优选例中，所述方法(a)在室温下进行。

在另一优选例中，所述步骤(a-1)中，所述4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的晶型物I。

在另一优选例中，所述步骤(a-1)中，所述4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺的晶型物II。

在另一优选例中，所述步骤(a-1)中，所述水溶性惰性溶剂与水的体积比为0.1－20：1；较佳地，为0.5－10：1。

在另一优选例中，所述步骤(a-2)中，所述搅拌或振荡进行一段时间，如≥2天；较佳地，为4－10天。

在另一优选例中，所述步骤(a-2)中，还包括步骤：对得到的化合物进行过滤和干燥。

在另一优选例中，所述步骤(b-1)在室温～70℃下进行。

在另一优选例中，所述步骤(b-2)中，所述降温是指下降5－30℃。

在另一优选例中，所述步骤(b-1)中，所述4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺原料为已知的任意形态的4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-3-氟-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺，包括无定型物、晶型物I、晶型物II等。

在另一优选例中，所述步骤(b-1)中，所述水溶性惰性溶剂与水的体积比为1－20：1；较佳地，为2－10：1。