[发明专利]一种阿加曲班中间体的制备方法

说明书

本发明提供了阿加曲班中间体的制备方法，它是以式I化合物为原料，加碱水解，取水解所得固体，经过1次以上的精制，干燥即得式II化合物。本发明制备方法，有效避免了阿加曲班中间体手性杂质的生成，明显提高了产品S构型的光学纯度，为成品质量和安全性提供了保障。

技术领域

本发明涉及一种阿加曲班中间体的制备方法。

背景技术

阿加曲班作为凝血酶抑制剂最早于20世纪80年代初在日本应用，随后被美国食品药品监督管理局批准应用于临床。阿加曲班是由L-精氨酸衍化而成的小分子直接凝血酶抑制剂，具有良好的选择性，其结构式由精氨酸、哌啶和喹啉，共三个官能团组合而成，形成一个三脚架结构，使得阿加曲班与凝血酶活性部位的结合具有立体性、快速性、选择性和可逆性的特点。它能够可逆地阻断凝血酶的催化位点和非极性区域，抑制凝血酶导致的纤维蛋白生产、血小板聚集以及血管收缩，同时还可以抑制凝血因子Ⅷ的活化作用，促进纤溶酶溶解血栓。此外，阿加曲班具有良好的安全性，特别对于肝功能损伤的患者，只需适当调节剂量，就仍可以安全使用。

临床上使用的阿加曲班是一个含有21(R)阿加曲班63%-67%和21(S)阿加曲班33%-37%的一水合混合物，即两者的区别仅为氢化喹啉上甲基的手性不同，而另外两个官能团精氨酸和哌啶则为单一构型，在临床使用上具有唯一性，其中，精氨酸上的手性基团为S构型，喹啉环上的两个手性基团均为R构型。

近年来，世界卫生组织对药物成分的要求和规定越来越严格，除了对于各种杂质总含量和单一杂质含量具有严格规定外，对药物成分中的异构体和光学异构体也要求进行严格的分离和鉴定，并严格控制其含量，对于可能具有降低治疗作用和不良反应的异构体必须进行严格的控制和研究。

关于阿加曲班的合成方法，主要有两条路线：第一条路线，根据专利EP0008746，专利CN200610129331.0以及文献Bioorg&Medi.Chem.Lett(2001.03，1989-1992)所报道的，以(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯为起始物料，先与Boc保护的L-硝基精氨酸缩合，再与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合，然后再经水解、氢化、水合得到阿加曲班；第二条路线，根据专利EP0823430，专利CN200810084149.7所报道的，以L-硝基精氨酸为起始物料，先与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合，再与(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯反应，然后再经过水解、氢化、水合得到阿加曲班。

从上述阿加曲班的合成路线可以看出，无论是采用哪种工艺路线，在合成阿加曲班的过程中，都必须经过水解化合物Ι的哌啶环上的乙酯制备化合物II这一步骤。

因此，制备得到高纯度、高收率的式II水解产物对于阿加曲班的合成具有非常重要的意义。

目前的工艺普遍采用碱水解，后处理中仅通过简单的调PH值和萃取进行精制，产品纯度根本无法得到保证，同时，阿加曲班精氨酸官能团上的氨基手性基团（化合物Ι、II结构式所示的*位置），在水解时非常容易发生消旋反应生成光学异构体，而该类光学异构体引入阿加曲班成品中，会产生大量手性杂质，生成的手性杂质在阿加曲班成品阶段不易被分离，极大地影响到阿加曲班成品的质量及其用药的安全性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿加曲班中间体的制备方法，用以制备高纯度，高收率的阿加曲班中间体。

本发明提供了式II所示阿加曲班中间体的制备方法，

它是以式I化合物为原料，加碱水解，取水解所得固体，经过1次以上的精制，干燥即得式II化合物；

其中，每次精制的操作步骤如下：