[发明专利]一种2-吲哚酮-3-羧酸酯类衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-吲哚酮-3-羧酸酯类衍生物的合成方法。

背景技术

2-吲哚酮-3-羧酸酯（I）是一个重要的合成中间体，被应用于产物Horsfiline的合成中^[1]。

目前文献报道的2-吲哚酮-3-羧酸酯（I）的合成方法只有一种，如下所示：

2006年，Trost和Brennan报道了一种吲哚酮类生物碱Horsfiline的全合成，这种方法以2-吲哚酮-3-羧酸酯（I）为重要的合成中间体，其具体制备方法如下所示：

此方法以取代苯胺（II）为原料，以三乙胺为缚酸剂，与重氮丙二酸单乙酯酰氯（III'）反应，生成重氮丙二酸单乙酯酰胺衍生物（IV'）；化合物（IV'）在醋酸铑和三氟乙酰胺作用下发生分子内环合，所得到的2-吲哚酮-3-羧酸酯于二氯甲烷中，在三乙胺作用下，与三异丙基三氟甲磺酸酯反应生成三异丙基保护的2-吲哚酮-3-羧酸酯类衍生物（I）。

此方法的缺点是制备过程中用到了有机金属试剂醋酸铑，对环境有潜在危害且商业价格较昂贵。

具体参见以下文献：

[1]Trost,B.M.;Brennan,M.K.Org.Lett.2006,8,2027.

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种2-吲哚酮-3-羧酸酯类衍生物（I）的合成方法。

一种2-吲哚酮-3-羧酸酯类衍生物（I）的合成方法，包括如下步骤：

（1）以取代苯胺（II）为原料，以三乙胺为缚酸剂，与丙二酸单乙酯酰氯（III）反应，生成丙二酸单乙酯酰胺衍生物（IV）；

（2）所述丙二酸单乙酯酰胺衍生物（IV）在乙腈和四氢呋喃的混合溶液中，在氢化钠作用下，与乙酰氯反应生成烯醇式化合物（V）；

（3）所述烯醇式化合物（V）于乙腈中，在醋酸碘苯作用下发生分子内环合，随后于乙腈和乙醇的混合溶液中，在醋酸钠的作用下脱除乙酰基，所得到的2-吲哚酮-3-羧酸酯于二氯甲烷中，在三乙胺作用下，与三异丙基三氟甲磺酸酯反应生成三异丙基保护的2-吲哚酮-3-羧酸酯类衍生物（I）；反应式为：

所述TIPS为三异丙基硅基。

本发明具有操作简单，反应条件温和，反应原料以及反应试剂易得，无需有毒金属试剂，对环境友好等优点。

具体实施方式

下述各实施例中所用的反应原料取代苯胺（II）、丙二酸单乙酯酰氯（III）、乙酰氯、醋酸碘苯、三异丙基三氟甲磺酸酯等均可以方便买到。

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

下面各实施例是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实施例。

实施例1

丙二酸单乙酯酰胺衍生物（3-氧代-3-[(2,4-二甲氧基苄基)(4-甲氧基苯基)氨基]丙酸乙酯）（IV）的制备

将丙二酸单乙酯酰氯（III）（2.6g，17.6mmol）溶于无水二氯甲烷（130mL）中，将所得溶液冷却至0℃，向该溶液中加入取代苯胺（N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-甲氧基苯胺）（II）（4.0g，16.6mmol），搅拌至溶解，于0℃下向所得混合溶液中缓慢滴加三乙胺（2.5mL），滴加完毕后继续搅拌30分钟，反应结束。向反应液中加入饱和氯化铵溶液（100mL），将混合液置于分液漏斗中收集有机层，用水（150mL）洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，得粗品产物，粗品经柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体5.5g，产率：85%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),6.43(d,J=8.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.87(s,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),3.77(s,6H),3.55(s,3H),3.20(s,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H).