[发明专利]一种卡格列净化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种晶体形式的卡格列净化合物及其药物组合物与制备方法。

背景技术

卡格列净（canagliflozin），也译为坎格列净、卡纳格列净；结构如式-I所示。

卡格列净是由美国强生制药和日本田边三菱制药共同开发的一种钠-葡萄糖协同转运体2（SGLT-2）抑制剂；用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，可以有效降低2型糖尿病患者血糖水平，且安全性较高。

CN101573368A中公开了一种结晶型卡格列净半水合物，及其制备方法、医药组合物等。CN102482250A中提供一种改进的制备CN101573368A中所述结晶型卡格列净半水合物的方法，改进工艺获得的产品具有窄的粒度分布与改善的流动性、松散密度和振实密度。

药物活性成分的固态物理性能包括稳定性与加工过程中的固体流动性；稳定性直接影响药物制剂加工以及作为可接受的药用组合物的关键质量属性；流动性会影响药品加工处理过程的难以程度。因此需要需求更适于制药生产的药物活性成分的新的固体形式。

发明内容

本发明提供了一种新的晶体形式的卡格列净，与现有技术相比具有更好的稳定性和更便于制药工业使用的物理性质。具体而言，与现有技术获得的卡格列净相比，稳定性得到改善；并具有更好的流动性。

本发明提供了一种新的晶体形式的卡格列净，所述晶体形式的卡格列净为半水合物；其X射线粉末衍射图具有下列2θ值：3.86±0.2°、15.46±0.2°、17.30±0.2°、18.80±0.2°、19.10±0.2°、20.26±0.2°。优选地还具有下列2θ值中的一个或多个：10.90±0.2°、13.00±0.2°、13.58±0.2°、13.94±0.2°、16.22±0.2°、18.24±0.2°、19.34±0.2°、21.10±0.2°、22.48±0.2°、22.72°±0.2°、23.40±0.2°、25.08°±0.2°、26.78°±0.2°。

更优选地本发明提供的新的晶体形式的卡格列净，具有实质上如图1所示的的X-射线粉末衍射图。图1所示的X-射线粉末衍射图的检测条件为：电压40kV，电流40mA，步长0.02°。图1所示的X-射线粉末衍射图的2θ值、d值、相对强度等数据如表1所示。

表1

优选地，本发明提供的新的晶体形式的卡格列净，具有实质上如图2的红外光谱图。图2所示的红外光谱图通过溴化钾压片的傅里叶红外光谱检测得到。

优选地，本发明提供的新的晶体形式的卡格列净的差示扫描量热图谱在约99.96℃有吸热峰。示例性的差示扫描量热图谱如图3所示。

卡格列净半水合物的理论含水量为1.99%，本发明提供的新的晶体形式的卡格列净通过卡尔-费休法测得的水分含量为2.15%(本发明实施例1产品)，与半水合物理论比较接近；本发明提供的新的晶体形式的卡格列净的示例性热重分析（TGA）图如图4所示，在100℃附近有1.45%的失重，也与半水合物理论值接近。

本发明还提供了所述新的晶体形式的卡格列净的一种制备方法，具体步骤包括：

（1）用良溶剂溶解卡格列净初产品，得到其溶液，再加入非良溶剂与水混合物，搅拌析晶；

（2）过滤、干燥析出的卡格列净结晶固体。

上述的良溶剂选自氯代甲烷、酮类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或多种。优选的良溶剂为氯代甲烷。

所述氯代甲烷包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷；优选地为三氯甲烷和/或二氯甲烷，更优选为二氯甲烷。所述酮类溶剂包括但不限于丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基酮；优选地为丙酮。所述醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；优选地为甲醇、乙醇或异丙醇。所述酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸甲酯；优选地为乙酸乙酯。

非良溶剂选自烷烃溶剂、芳香烃类溶剂或醚类溶剂中的一种或多种。优选的非良溶剂为醚类溶剂。所述烷烃溶剂包括但不限于己烷、庚烷、石油醚。所述芳香烃类溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯。所述醚类溶剂包括但不限于乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚；优选地为乙醚或甲基叔丁基醚。

优选地溶解卡格列净初产品的溶解温度为20～80℃；更优选地为30～70℃；进一步优选地为38～62℃。