[发明专利]一种可反复开闭的双开关响应控制的分子释放系统、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于医学、药学、生物医学工程或化学工程中的分子控制释放技术领域，特别涉及一种以应力和含水率为双开关来控制分子在液相中释放的可反复开闭的系统及其制备方法。

背景技术

分子（包括药物）的控制释放（Controlled Release）是近年来生物医学工程、医学、药学和化学工程研发的热点领域之一。与依赖自由扩散的释放系统（即无控释放）相比，分子控释系统能够对负载分子的释放浓度、期限或模式（如连续式或间断式）实现时间或（和）空间上控制，因此在生物医药、材料、化学、化工和生物等领域得到广泛的关注。以最具代表性的药物控制释放系统为例，控释系统中负载的药物分子，在输送到人体病灶部位后，可根据病人病情的起伏和需要，通过某种方式打开/关闭药物控释系统中的释药开关，实现药物的按需释放。这种具有响应开关的药物控释系统，不仅能提高药物利用率和减少药物用量，而且能有效降低甚至消除药物对人体内其他正常部位的毒副作用，被视为未来药物治疗的关键技术。一般来说，开关式分子控释系统需具备如下基本性能：（1）在开关关闭的状态下不释放或仅释放少量分子（即不高于背景浓度）；（2）在开关打开的状态下，分子的释药浓度和模式可以调节而不是自由扩散。在此基础上，理想的开关式分子控释系统还应该可以反复开启和关闭；面向在生物和医学上的应用，开关式分子控释系统还应该满足生物相容性好，无生理毒性，在人体内可安全使用的要求。

在本发明作出之前，已经公开报道的开关式分子控释系统，主要为利用如温度、pH值、磁场、电场和特殊类型的光作为开关，绝大多数系统只使用单一开关，而且不具备反复开启和关闭的能力。

公开号为 CN103004757A的中国发明专利公开了“一种多孔温敏水凝胶缓释剂及其制备方法”。该系统中以聚N-异丙基丙烯酰胺多孔温敏水凝胶为送药载体，在凝胶内负载上药物，利用聚N-异丙基丙烯酰胺的温敏特性，当温度低于水凝胶的相变温度时，药物的释放很慢，而当温度高于其相变温度时，释放速率加快，来实现对药物的控制释放。该控释系统不能反复开闭。公开号为 CN103031559A的中国发明专利“一种可由pH控制释放的长效型智能缓蚀剂的制备”的技术方案中，将具有三维网络结构的高分子聚合物在氮气气氛中搅拌，然后加入引发剂、单体和交联剂，经真空冷冻干燥后即可得到可由pH控制释放的长效智能缓蚀剂。该发明的pH敏感性水凝胶随着环境介质pH值的变化而发生溶胀变化，显示出pH敏感性。该控释系统不能反复开闭。公开号为 CN102225897A的中国发明专利公开了“具有紫外光控制释放功能的囊泡、制备方法及其用途”，将两亲分子在水中超声分散、静置，得到具有紫外光控制释放功能的囊泡。该发明中光敏性两亲分子在紫外光照射下，分子发生断裂反应，引起囊泡结构变化，进而调控染料或药物分子得到释放。但是该控释系统不能反复开闭。文献“pH-responsive copolymer assemblies for controlled release of doxorubicin. Bioconjugate Chem., 16 (2005), NO. 361-368.”报道了一种在酸性环境下敏感的药物控释系统。利用缩醛树脂在酸性环境下的水解作用，促使装载有阿霉素的胶团表面出现极性基团，使得胶团溶解并分散，从而释放药物。但该控释系统也不能反复开闭。

然而，实际应用中单一开关响应性的控释系统在复杂环境下容易被触发而存在可靠性和准确性的问题，而且不具备逻辑控制功能。另外在药物释放领域，还希望控释系统可以反复开闭，以实现更为复杂的定时定量给药功能。在这样的背景下，对具有多开关响应功能的控释系统的研究和开发十分必要。

目前公开的文献中对多开关分子释放系统只有极少数的报道。例如，文献“Dual-controlled nanoparticles exhibiting AND logic. JACS, 131 (2009), NO. 11344-11346.”报道了一种光和pH双开关响应的控释系统，由光和pH分别控制系统中的纳米推进器和纳米阀门。作为纳米推进器的偶氮苯衍生物在特定光照射下，做出动力的摆动动作，推动目标分子释放。作为纳米阀门的环形葫芦脲，在碱性条件下，闭合的阀门开启，允许目标分子通过。只有当推进器和阀门同时起作用时，该系统才能释放装载的分子。但是没有试验结果表明该控释系统可以反复开闭。

在目前的公开文献中，没有搜索到利用应力和含水率（或湿度）作为双开关的响应的控释系统，更没有可以反复开闭并且同时适用于释放水溶性和非水溶性分子的控释系统。

发明内容