[发明专利]一种抗尖锐湿疣复发和抗HPV潜伏感染的鬼臼毒素制剂

说明书

技术领域

 本发明属于医药卫生领域，涉及一种鬼臼毒素制剂，尤其是涉及一种抗尖锐湿疣复发和抗HPV潜伏感染的鬼臼毒素制剂，主要用于治疗宫颈、阴道、尿道、肛管粘膜及皮肤的尖锐湿疣和HPV潜伏感染等。

背景技术

尖锐湿疣（CA）是人类乳头瘤病毒（HPV）感染肛门、外生殖器部位引起的最常见的性传播疾病（STD）之一，在欧美国家居首位，在我国CA发病率仅次于淋病，位居性传播疾病的第2位。HPV的基因型达100多型，低危型包括6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、51、ep6108等12种，与外生殖器尖锐湿疣及宫颈低度鳞状上皮内瘤变（CIN1）等良性病变有关；高危型有15种，分别是HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、55、59、68、73和82，与宫颈癌和宫颈高度上皮内瘤变（CINII、CINIII）密切相关，尤其是HPV16、18型，但尚有一些基因型由于流行病学数据非常有限而在归类上尚未达成共识。流行病学调查显示HPV有极高的感染率，性活跃人群中，75%- 80%的人将在其一生中的某一时期感染HPV。在HPV感染人群中，女性远多于男性。据英国癌症中心调查报告，全世界约1/5的妇女其宫颈或阴道携带HPV病毒。

目前，治疗HPV感染的最理想的方法是直接针对病毒或被病毒感染的细胞，将病毒从细胞和组织中彻底清除。然而，由于缺乏有效的抗病毒手段，以及难以彻底清除被病毒感染的细胞，传统的治疗方法均存在较高的复发率。据报道，目前治疗HPV感染的传统手段的近期治愈率在20％-94％之间，但治疗后3个月内的复发率通常为25%。

新的治疗方法，例如HPV疫苗或光动力疗法，为HPV感染的防治注入了新的活力，但是，这些方法仍存在许多问题。已研制成功的HPV疫苗属于预防性疫苗，但并不能预防全部类型HPV感染，目前在美国上市的有两种疫苗，HPV四价疫苗（针对HPV 6，11，16，18）和HPV二价疫苗（针对HPV 16，18），它们对现症感染及所致疾病无效（Smith G D, Travis L. Getting to know human papillomavirus (HPV) and the HPV vaccines[J]. J Am Osteopath Assoc, 2011, 111(3 Suppl 2): S29- S34.），由于HPV易于变异，因此治疗性疫苗难以奏效。局部光动力疗法在治疗HPV感染方面取得了显著进展，Nucci等认为这是一种高效、安全的治疗肛门、外生殖器尖锐湿疣的方法（Nucci Vm, Torchia D, Cappugi P. Treatment of anogenital condylomata acuminata with topical photodynamic therapy:  report of 14 cases and review[J]. Int J Infect Dis, 2010, 14 Suppl 3: e280- e282.），但其价格昂贵，易造成粘膜溃烂及继发感染，同时目前光动力用于阴道和尿道HPV感染的治疗研究尚在探索过程中。

鬼臼毒素（Podophyllotoxin，POD）是从鬼臼树脂类木脂素中分离得到的具有显著细胞毒性的天然活性物质。当前应用于临床的鬼臼毒素制剂，主要是酊剂、软膏、凝胶剂等，对尖锐湿疣的治愈率均在90%左右，但其复发率均较高，在40%左右（曾抗，李国锋，许重远，等，鬼臼毒素脂质体软膏治疗尖锐湿疣的双盲随机对照试验[J]，第一军医大学学报，1998，18(3):246.），其局部刺激性大、系统吸收毒性大，不良反应发生率在40%-60%左右（章伟，钱伊弘，张刚，等，0.5%鬼臼毒素治疗尖锐湿疣的疗效分析[J]，临床皮肤科杂志，2001(3): 172- 173.），因而不能应用于阴道、宫颈、尿道、肛管等粘膜部位。因此，尽管鬼臼毒素是治疗尖锐湿疣的特效药，但是传统的鬼臼毒素制剂在阴道、宫颈、尿道、肛管等重要部位使用受到极大的限制。