[发明专利]一种利用氯化锌、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，特别是一种利用氯化锌、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法。

背景技术

    顺式全氢异吲哚是一种重要的有机化工中间体，例如可用于合成降糖药物米格列奈。其合成方法主要有：

以顺式四氢邻苯二甲酰亚胺为原料，经四氢锂铝还原得顺式异二氢吲哚，然后经催化氢化得顺式全氢异吲哚[J.Org.Chem.,1955,20(12):1687-1694].2. 以邻苯二腈为原料，经钯碳催化氢化还原后得异二氢吲哚，再经钌催化剂催化氢化反应得顺式全氢异吲哚[EP0499259,1999; CN1320595,2001]。3. 以顺式六氢邻苯二甲酰胺为原料，使用四氢锂铝[Tetrahedron, 1999, 55(31):9493-9454]、硼烷-四氢呋喃络合物[JP10287648,1998]、硼氢化钠-硫酸复合体系[JP 204131399,2004]或硼氢化钾-氯化镁复合体系[CN101381338A,2009]还原得到顺式全氢异吲哚。

       前两种方法均需要价格较高的过渡金属催化剂，成本较高难以应用于大规模生产。第三种方法原料较为价廉易得，但是所用的四氢锂铝和硼烷-四氢呋喃络合物均易燃易爆，价格较高，反应要求条件苛刻同样难以应用于工业生产；使用硼氢化钠-硫酸复合反应体系或硼氢化钾-氯化镁复合反应体系收率较低，且必须使用沸点较低的四氢呋喃溶剂才能得到最佳结果，存在收率不高，溶剂易燃易爆，回收困难，试剂用量大生产成本较高的问题。

发明内容

    针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种利用氯化锌、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法，可有效解决顺式全氢异吲哚的制备中收率不高，溶剂易燃易爆，回收困难，成本高的问题。

本发明解决的技术方案是，在氯化锌存在下，将顺式六氢邻苯二甲酰亚胺用硼氢化钾进行还原，得顺式全氢异吲哚，反应如图1所示，包括以下步骤：室温18-25℃、氮气保护下，依次将顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、硼氢化钾、氯化锌加入其重量体积7-8倍的有机溶剂中，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，室温18-25℃搅拌1小时后，升温至90℃，搅拌反应24小时后自然冷却至室温18-25℃，缓慢加水猝灭反应，过滤除去固体后，减压回收溶剂，所得残余物加入质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液，氢氧化钠水溶液加入量为有机溶剂体积量的1/8，加热至60-120℃回流反应1小时，冷却至室温18-25℃后用氯仿萃取6次，每次氯仿加入量为有机溶剂体积量的1/4，合并6次氯仿萃取液，得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得到无色透明液体，即顺式全氢异吲哚；

所述的有机溶剂为四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合物；

所述的顺式六氢邻苯二甲酰亚胺与硼氢化钾的摩尔比为1∶1～4；

所述的顺式六氢邻苯二甲酰亚胺与氯化锌的摩尔比为1∶1～3。

本发明操作简单、方便、快速，生产成本低，反应时间短，生产效率高，是顺式全氢异吲哚制备上的创新，在工业上具有很大的应用价值，经济和社会价值显著。

附图说明

图1为本发明的分子反应式示意图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1

本发明包括以下步骤：室温18-25℃、氮气保护下，1000mL三颈瓶中依次加入15.3g顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、10.4g硼氢化钾、26.6g氯化锌和400mL乙二醇二甲醚，室温搅拌1小时后，升温至90℃，搅拌反应24小时后自然冷却至室温，缓慢加入10mL水猝灭反应，过滤除去固体后减压回收溶剂，所得残余物加入50mL质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热回流反应1小时，冷却至室温18-25℃后用100mL氯仿萃取6次，得有机相，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得到7.6g无色透明液体产物，即顺式全氢异吲哚。

气相色谱归一化纯度大于99%；

核磁表征数据：[¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：1.28-1.70（m,10H）, 1.91(ws,1H),2.44-2.60 (m,2H),2.75-2.88 (m,2H),;；

低分辨质谱数据： LRMS(ESI) m/z:126.1(M+H)]）。