[发明专利]一种左旋吡喹酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种左旋吡喹酮((R)-praziquantel）的制备方法。

背景技术

吡喹酮是人工合成的吡嗪异喹啉衍生物，又名环吡喹酮，白色或类白色结晶粉末，味苦，是世界公认的高效广谱抗寄生虫药物，广泛用于治疗日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫、华支睾吸虫病、肺吸虫病、孟氏裂头蚴、姜片虫、包虫、绦虫和囊虫等疾病。它具有抗虫谱广、疗效高、毒性低、疗程短及使用方便等优点。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破，吡喹酮目前是市场上治疗多种寄生虫病的首选药物。

吡喹酮是由左旋和右旋吡喹酮共同组成的外消旋化合物，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体，并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好，右旋吡喹酮则几乎无疗效，味苦，而且是药物副作用的主要产生来源。对心脏的毒性左旋体比右旋体低，因此开发左旋吡喹酮代替吡喹酮，将具有疗效更高，毒副作用更少,医学依从性更好的临床应用价值。尽管世界卫生组织期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年来左旋吡喹酮化学合成收率低的工艺难题一直悬而未解。

吡喹酮于1975年由Seubere等人首先合成，德国Merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，Merck公司以商品名Cesol率先上市，现已在世界范围内广泛应用。吡喹酮在生产过程中要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、重金属等，而且它的工艺路线较长，反应条件也比较苛刻(高温，高压)。而这类反应过程控制难度较大，污染严重。

左旋吡喹酮的合成目前主要有三种方法:

1、化学拆分法：采用消旋中间体或消旋吡喹酮为原料，通过化学拆分合成左旋吡喹酮(Resolution of Praziquantel,Matthew H.Todd1,Australia,PLOS,Neglected Troplcal Diseases,September2011,Volume5,Issue9,e1260)，合成路线如下：

该方法操作繁琐，收率低，需要使用剧毒原料及重金属以及高温高压条件，环境污染严重。

2、酶法拆分法：需要将右旋消旋化，过程繁琐，总收率有待提高。（CN102911979A，一种制备左旋吡喹酮的方法）。

3、酶催化动态动力学转化法：关键手性中间体通过脂肪酶催化的动态动力学转化来制备。但酶催化剂用量大，酶催化剂与原料用量达到1:1，后处理复杂，劳动强度大，产物光学纯度需要通过重结晶才能满足药学需要，成本较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的左旋吡喹酮的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种左旋吡喹酮的制备方法，其包括以式2a表示的化合物（例如(R,S)-四氢异喹啉-1-甲酸或其盐）或式2b表示的化合物（例如1-(S)-四氢异喹啉-1-甲酸或其盐）来制备式1表示的中间体的步骤以及由式1表示的中间体（1-(R)-四氢异喹啉-1-甲酸盐）来制备左旋吡喹酮的步骤：

式1、2a和2b中，X⁺相同，且代表与羧酸根离子相抗衡的阳离子部分；

制备式1表示的中间体的方法如下：首先使式2a或2b表示的化合物与氧气在重组D-氨基酸氧化酶和过氧化氢酶的存在下发生氧化反应，然后使氧化反应所得产物在硼烷-胺基络合物的作用下发生还原反应生成式1表示的中间体。

优选地，式1、2a和2b中，X⁺表示H+、K⁺、Na⁺或NH₄⁺。此时，式1表示的中间体具体为1-(R)-四氢异喹啉-1-甲酸钾盐、1-(R)-四氢异喹啉-1-甲酸钠盐、1-(R)-四氢异喹啉-1-甲酸铵盐或1-(R)-四氢异喹啉-1-甲酸。