[发明专利]一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤： 

1）手性拆分步骤，将式(IV)的4,5-二甲氧基-1-氨基甲基-苯并环丁烷经手性拆分得到式(III)的S构型化合物； 

2）酰化步骤，所述式(III) S构型化合物的氨基经酰化得到相应的甲酰胺，式(II)的(S)-4,5-二甲氧基-1-甲酰胺基甲基-苯并环丁烷；

3）还原步骤，所述式(II)化合物经还原制得式(I)的伊伐布雷定关键中间体 (S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷盐酸盐。

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2.根据权利要求1所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤1）的手性拆分步骤为在适宜反应温度下，将式(IV)化合物加热溶解在醇类溶剂中，加入具有光学活性的二酸式化合物为拆分剂进行拆分，反应结束后冷却至合适温度，静置一定的时间析出晶体，抽滤，得到式（III）的盐，与碱液反应得到式(III)的S构型化合物。

3.根据权利要求2所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述适宜反应温度为75-78℃，冷却析出晶体的合适温度为10-20℃，析晶时间优选为10-12小时。

4.根据权利要求2所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述二酸式化合物为二酸式氨基酸；所述醇类溶剂为C₁-C₄的饱和醇的一种或者多种；所述碱液为无机碱溶液。

5.根据权利要求4所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述二酸式氨基酸选自N-乙酰基-L-谷氨酸或L-酒石酸；所述C₁-C₄的饱和醇选自甲醇、乙醇或异丙醇的一种或者多种；所述无机碱溶液选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾或碳酸钠水溶液的一种或者多种。

6.根据权利要求5所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述二酸式氨基酸选自N-乙酰基-L-谷氨酸；所述C₁-C₄的饱和醇选自乙醇；所述无机碱溶液选自氢氧化钾或氢氧化钠水溶液。

7.根据权利要求1所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤2）酰化步骤为式(III)化合物胺与甲酸在ZnCl₂催化下，在适宜的温度下反应一定的时间得到相应甲酰胺。

8.根据权利要求7所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述反应温度为60-70℃，反应时间为5-6小时。

9.根据权利要求1所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤3）还原步骤为所述式(II)化合物溶解于合适的有机溶剂中，在酸性条件下反应，经锌粉还原制得式(I)的伊伐布雷定关键中间体。

10.根据权利要求9所述的伊伐布雷定关键中间体的合成方法，其特征在于所述步骤3）的反应温度为20-30℃，有机溶剂为乙酸乙酯，酸为盐酸。