[发明专利]一种利用相转移催化反应制备7-氯喹哪啶的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种利用相转移催化反应制备7-氯喹哪啶的方法。

背景技术

7-氯喹哪啶作为一种重要的医药中间体主要用来制备止喘药莫特司特、白三烯受体拮抗剂MK-0679的重要中间体。传统方法采用间氯苯胺、巴豆醛为主要原料通过经典的Skraup反应和DeobnerMiller反应来制备，由于反应有5位异构体生成，需用ZnCl₂、酒石酸或4-硝基邻苯二甲酸与异构体混合络合反应来分离提纯，以获得高纯度7-氯喹哪啶，因此收率较低。（US,5126456）公开了一种用四氯对苯醌为氧化剂，在氯化氢的异丙醇溶液中回流反应，产物7-氯喹哪啶收率为67%，但由于5位异构体的分离需要使用大量易燃的四氢呋喃，且氧化剂四氯对苯醌价格较高，工艺条件苛刻，滴加巴豆醛的时间太长，在工业化生产收到限制。（CN 101638382）公开了一种利用相转移反应制备7-氯喹哪啶的方法，利用间氯苯胺和巴豆醛作原料，采用烷基酚聚氧乙烯醚OP-10、OP-7等作为相转移催化剂，四氯对苯醌等作为催化剂在配好的烯酸溶液中98~103℃下反应，收率为70%，但该反应后处理复杂需要不断减压蒸馏来手机产物，使得产物流失严重，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种利用相转移催化反应制备7-氯喹哪啶的方法。该方法加入表面活性剂十二烷基硫酸钠和氧化剂磷钼酸，无需在酸性溶剂中反应，水中即可反应，后处理简单，使得反应效率大大提高，收率达到89%。

实现本发明目的的技术解决方案为：

一种利用相转移催化反应制备7-氯喹哪啶的方法，包括以下步骤：

步骤一，先将间氯苯胺溶于有机溶剂2-丁醇中，向其中加入表面活性剂十二烷基硫酸钠及氧化剂磷钼酸，在水溶液和2-丁醇混合溶剂中搅拌反应；

步骤二，向步骤一中的混合液中滴加巴豆醛，继续反应；

步骤三，反应结束后，混合液分层，有机相回收，水相减压蒸馏去酸，经NaHCO₃溶液洗涤、重结晶得到高纯度的7-氯喹哪啶。

其中，步骤一中间氯苯胺与十二烷基硫酸钠摩尔比为1:0.5~1；间氯苯胺与磷钼酸摩尔比为10:0.1~0.5。

步骤二中巴豆醛与间氯苯胺的摩尔比为1:1；反应温度为80~95℃，反应时间3~4h。

步骤三中NaHCO₃质量浓度为5~10%。

本发明与现有技术相比，其显著优点是：（1）本发明所述方法加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，增加了反应液的乳化性，抑制了副产物5-位异构体的生成，大大提高了反应效率；（2）反应还加入氧化剂磷钼酸，该氧化剂具有酸的通性，避免了传统酸溶剂的使用，且能够同时具有氧化剂的性质；（3）该反应在水中即可反应，后处理简单，使得反应收率率大大提高，收率达到89%。

 

下面结合附图对本发明作进一步详细描述。

附图说明

  图1 本发明制备7-氯喹哪啶的方法的工艺流程图。

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明。

一种利用相转移催化反应制备7-氯喹哪啶的方法，包括以下步骤：

步骤一，先将间氯苯胺溶于有机溶剂2-丁醇中，向其中加入表面活性剂十二烷基硫酸钠及氧化剂磷钼酸，在水溶液和2-丁醇混合溶剂中搅拌反应；

步骤二，向步骤一中的混合液中滴加巴豆醛，继续反应；

步骤三，反应结束后，混合液分层，有机相回收，水相减压蒸馏去酸，经NaHCO₃溶液洗涤、重结晶得到高纯度的7-氯喹哪啶。

    反应方程式如下：

 

实施例1

先将12.7g间氯苯胺溶于50mL有机溶剂2-丁醇中，加入三口烧瓶中搅拌，向其中加入14.4g表面活性剂十二烷基硫酸钠及18.25g氧化剂磷钼酸，加入100mL水溶液和2-丁醇混合溶剂，在80℃下搅拌反应1h；之后向混合液中滴加7g巴豆醛，保持80℃下继续反应4h；反应结束后，混合液分层，有机相回收2-丁醇，水相减压蒸馏去酸，经5wt%100mLNaHCO₃溶液洗涤、乙醇重结晶得到高纯度的7-氯喹哪啶，收率85%。

实施例2