[发明专利]注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉针

说明书

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉针。

背景技术：

氟尿嘧啶（分子式：C4H3FN2O2），氟尿嘧啶（5-Fu），是20世纪50年代发现的广谱抗肿瘤药物，可通过多种途径、多种代谢产物干扰肿瘤细胞的核酸代谢，但其主要途径是：进入肿瘤细胞内的5-Fu转化为磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），是具有抗肿瘤活性的代谢产物，可与还原型四氢叶酸及胸腺嘧啶核苷酸合成菌酶（TS）以共价结合形成三元复合物，使TS酶失活，从而抑制DNA的合成。氟尿嘧啶在临床上对多种肿瘤有一直作用，可治疗胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶心葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌等；近年来，也有许多包含氟尿嘧啶的联合方案；还发现有许多抗肿瘤作用以外的新用途。

氟尿嘧啶在国内外上市的剂型有片剂、口服液、软膏和注射液等，其中注射液国外有澳大利亚F.H.Faulding&Co.Ltd.Trading as David Bull Lab公司的氟尿嘧啶注射液，规格为10ml：500mg，国内有上海旭东海普药业有限公司的氟尿嘧啶注射液等，规格为10ml：250mg。冻干粉针剂以冻干粉针形式存在，在理化性质上比注射液稳定。

低聚壳聚糖对某些恶性癌细胞有抑制和治疗的作用，对正常的宿主器官

基本无副作用，尤其是六聚糖具有很强的抑制肿瘤的作用。癌细胞的转移一般经过血管，壳聚糖作为一种优良的聚阳离子电解质，能够吸附在血管壁细胞的表面，从而抑制癌细胞的转移。而癌细胞的代谢特点是以糖的无氧酵解为主，代谢中生成乳酸，因此癌细胞周围一般为酸性。而人体内的淋巴细胞能够杀死癌细胞，并且淋巴细胞在稍显碱性的环境下具有最佳的活性，因而在癌细胞周围的酸性环境中，淋巴细胞的活性受到了抑制。而壳聚糖所含有的氨基碱性基团，可适当地调节体内的物理化学平衡，使体液pH稍微移向碱侧，加强淋巴细胞的生理活性，创造了淋巴细胞攻击癌细胞的环境。

发明内容：

本发明的一个目的是提供一种注射用氟尿嘧啶冻干粉组合物，该组合物主药为：氟尿嘧啶，壳聚糖纳米粒。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

本发明氟尿嘧啶组合物，该组合物的处方由氟尿嘧啶、壳聚糖纳米粒、pH值调节剂、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为氟尿嘧啶的骨架剂、增溶剂、增效剂（壳聚糖纳米粒本身具有一定抗肿瘤活性，与氟尿嘧啶组合后起到协同抗肿瘤作用）。pH值调节剂为氢氧化钠，氢氧化钠和氟尿嘧啶的重量比为1：2～1：20，优选1：2.5～1：5；增效剂壳聚糖纳米粒和氟尿嘧啶的重量比为1：1～50：1，优选1.25：1～5：1。

本发明提供一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

氟尿嘧啶      9.26～11.16份

壳聚糖纳米粒  4.63～5.58份

注射用水      84.35～88.56份。

一种注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

（1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

（2）称取上述过100目筛网的壳聚糖粉末100g，室温下加入0.1mol/L乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液；

（3）用1%NaOH调节pH=9.0；

（4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，得胶体溶液，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

（5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却并置减压干燥箱中干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用氟尿嘧啶组合物冻干粉针的制备：

（1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

（2）加入处方量的氟尿嘧啶并搅拌溶解至澄清；

（3）用饱和的氢氧化钠调pH至9.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按氟尿嘧啶计每瓶0.2g计算装量；

（4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时，缓慢升温至-10℃～0℃升华干燥，再升温至25℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。