[发明专利]一种高纯度罗氟司特的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种高纯度罗氟司特的精制方法。

背景技术

罗氟司特（roflumilast），CAS:162401-32-3，化学名：3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，结构式如下：

它是由瑞士Nycomed公司和美国Forest公司共同开发的药物，2010年7月已在欧盟获准用于辅助支气管扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病患者，商品名为Daxas，由此成为十数年来在全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物。2011年2月28日在美国上市，商品名为DALIRESP。罗氟司特为一日一次的口服片剂，它选择性的抑制PDE4，阻断炎症反应信号传递，进而抑制如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。PDE4是cAMP代谢的主要调节者，是炎症和免疫细胞的主要PDE同工酶，也是分布于肺部的主要PDE同工酶，PDE4与多种炎性细胞的cAMP水解有关。由于cAMP可导致支气管平滑肌松弛和肺部炎症反应，因此抑制PDE4可减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。

药物的精制方法对其质量有重要影响。罗氟司特的精制，常用的方法是用醇来进行重结晶。WO2005/41864报道罗氟司特用异丙醇重结晶。WO2005/26095报道用甲醇、水来精制。然而现有方法一般需要精制多次才能得到质量合格的产品，导致收率不高。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供工艺简单、收率高、产品纯度高一种高纯度罗氟司特的精制方法。

技术方案：本发明提供的一种高纯度罗氟司特的精制方法，将罗氟司特粗品溶于溶剂中，加入活性炭脱色处理，过滤，滤液静置析晶，洗涤，干燥，即得纯度大于99.5%的罗氟司特粉末；所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正丁醇、二氧六环和异丙醚中的一种或几种。

作为优选，所述溶剂为体积比为（2-4）：1的乙酸乙酯和异丙醚，或体积比为（4-6）：1的丙酮和异丙醚，或体积比为1：（1-3）的乙酸乙酯和丙酮，或体积比为（1-3）：1的丁酮和异丙醚，或体积比为（1-3）：1的丙酮和正丁醇，或体积比为（1-3）：（1-3）：1的乙酸乙酯、丙酮和异丙醚，优选体积比为3：1的乙酸乙酯和异丙醚，或体积比为5：1的丙酮和异丙醚，或体积比为1：2的乙酸乙酯和丙酮，或体积比为2：1的丁酮和异丙醚，或体积比为2：1的丙酮和正丁醇，或体积比为1：1：1的乙酸乙酯、丙酮和异丙醚。

作为另一种优选，罗氟司特粗品与溶剂的用量比为1g：（2-8）ml，优选1g：（4-6）ml。

作为另一种优选，加入的活性炭重量为罗氟司特粗品重量的3%～5%。

作为另一种优选，静置析晶温度为室温、时间为5-15h，优选8-10h。

有益效果：本发明提供精制方法工艺简单，通过一次结晶即可制得高纯度罗氟司特，制得的罗氟司特外观好、收率高、纯度高（单个杂质均低于0.1%、总杂低于0.5%）、晶型单一，适于工业化生产。

附图说明

图1为实施例2制得的罗氟司特样品的¹HNMR图（DMSO-d6）。

图2为实施例2制得的罗氟司特样品¹HNMR图（DMSO-d6+D₂O）。

图3为实施例2制得的罗氟司特样品MS-ESI图。

图4为实施例2制得的罗氟司特样品IR图。

图5为实施例2制得的罗氟司特样品HPLC图谱。

图6为实施例2制得的罗氟司特样品的DSC图谱。

图7为实施例2制得的罗氟司特样品的X-粉末衍射图谱。

图8为对比例1制得的罗氟司特样品的X-粉末衍射图谱。

图9为对比例1制得的罗氟司特样品的DSC图谱。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。