[发明专利]合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的新方法以及在合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐中的应用

权利要求书

1.合成式(I)化合物的方法：

特征在于在有机溶剂存在下将式(VIII)化合物：

置于N-溴代琥珀酰亚胺的作用下，得到式(I)化合物。

2.根据权利要求1的方法，特征在于用于实现式(VIII)化合物向式(I)化合物转化的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、乙酸、甲醇、二氯甲烷和甲苯。

3.根据权利要求2的方法，特征在于用于实现式(VIII)化合物向式(I)化合物转化的有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。

4.根据权利要求1至3中任何一项的方法，特征在于式(VIII)化合物向式(I)化合物的转化在-10℃至30°C的温度下进行，所述温度包括-10°C和30℃。

5.根据权利要求1的方法，特征在于式(VIII)化合物由式(IX)化合物开始制备：

在有机溶剂中、在磷叶立德和碱存在下将式(IX)化合物转化为式(X)化合物：

在有机溶剂或有机溶剂的混合物中在氢化物供体剂存在下通过还原反应将式(X)化合物转化为式(VIII)化合物：

6.根据权利要求5的方法，特征在于用于实现式(IX)化合物向式(X)化合物转化的磷叶立德是氰基甲基膦酸二乙酯或(三苯基正膦亚基)乙腈。

7.根据权利要求6的方法，特征在于用于实现式(IX)化合物向式(X)化合物转化的磷叶立德是氰基甲基膦酸二乙酯。

8.根据权利要求5至7中任何一项的方法，特征在于用于实现式(IX)化合物向式(X)化合物转化的碱选自叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺和碳酸氢钾。

9.根据权利要求8的方法，特征在于用于实现式(IX)化合物向式(X)化合物转化的碱是叔丁醇钾。

10.根据权利要求5至9中任何一项的方法，特征在于用于实现式(IX)化合物向式(X)化合物转化的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈和甲苯。

11.根据权利要求10的方法，特征在于用于实现式(IX)化合物向式(X)化合物转化的有机溶剂是四氢呋喃。

12.根据权利要求5至11中任何一项的方法，特征在于式(IX)化合物向式(X)化合物的转化在-5℃至120℃的温度下进行，所述温度包括-5℃和120℃。

13.根据权利要求5至12中任何一项的方法，特征在于用于实现式(X)化合物向式(VIII)化合物转化的氢化物供体剂选自硼氢化钠、Pd/C存在下的甲酸铵和Pd(OAc)₂存在下的甲酸。

14.根据权利要求13的合成方法，特征在于用于实现式(X)化合物向式(VIII)化合物转化的氢化物供体剂是硼氢化钠。

15.根据权利要求5至14中任何一项的方法，特征在于用于实现式(X)化合物向式(VIII)化合物转化的有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和混合物吡啶/甲醇。

16.根据权利要求15的方法，特征在于用于实现式(X)化合物向式(VIII)化合物转化的有机溶剂是混合物吡啶/甲醇。

17.根据权利要求5至16中任何一项的方法，特征在于式(X)化合物向式(VIII)化合物的转化在25℃至110℃的温度下进行，所述温度包括25℃和110℃。

18.合成伊伐布雷定、其药学上可接受的盐和其水合物的方法，特征在于根据权利要求1的方法将式(VIII)化合物转化为式(I)中间体，然后将式(I)中间体转化为伊伐布雷定，其可被转化为其与药学上可接受的酸的加成盐，所述药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，且可被转化为其水合物。