[发明专利]关附甲素、关附庚素的新用途

说明书

本发明为分案申请，原案申请号为201210112830.4，原案申请日为2012年4月17日，原案名称为：关附甲素、关附庚素的新用途。

技术领域

本发明涉及二萜类生物碱的新用途，具体涉及关附甲素、关附庚素在制备抑制药物代谢酶活性药物中的应用。

背景技术

关白附为中药毛莨科黄花乌头Aconitum coreanum(Levl,)Rapaics的块根，为常见中药之一，主治心痛血痹，具有祛风，燥湿，化痰，止痛作用，民间用药疗效好。其化学成份主要有关附庚素(Guanfu base G,GFG)，关附甲素(Guanfu base A,GFA)等，二者均为二萜类生物碱。其中关附甲素为首次发现的全新结构类型的安全、有效的广谱抗心律失常一类新药。

细胞色素P450(CYP)是一个由结构和功能相关的基因超家族(superfamily)编码的同工酶所组成的超家族酶系，虽然CYP2D6的含量只占肝脏中所有CYP同工酶的2%～5%，但是它参与代谢的药物却占所有临床应用药物的四分之一左右，因此CYP2D6是CYP酶系中一种非常重要的药物代谢酶。

在药物筛选过程中，特异性CYP2D6抑制剂可用于药物相互作用的预测研究，而本发明涉及的关白附中的二萜类生物碱，主要成分为关附甲素及其盐酸或硫酸盐、关附庚素及其盐酸或硫酸盐对CYP2D6的特异性抑制作用目前没有文献报道。

发明内容

本发明的一个目的在于公开关附甲素在制备药物代谢酶抑制剂中的新用途，关附甲素能减慢药物代谢，进而提高药效。

本发明的另一个目的在于公开关附庚素在制备药物代谢酶抑制剂中的新用途，关附庚素能减慢药物代谢，进而提高药效。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

关附甲素在制备药物代谢酶抑制剂中的应用。

所述药物代谢酶优选为细胞色素P450酶系中的一种或几种；进一步优选为CYP2D6。

所述关附甲素可以是游离碱或无机酸盐的形式；优选为盐酸盐或硫酸盐。

关附庚素在制备药物代谢酶抑制剂中的应用。

所述药物代谢酶优选为细胞色素P450酶系中的一种或几种；进一步优选为CYP2D6。

所述关附庚素可以是游离碱或无机酸盐的形式；优选为盐酸盐或硫酸盐。

本发明所述关附甲素、关附庚素可以从市场购买，也可以从关白附中提取分离或通过化学合成的方法得到，其结构式如下：

关附甲素（GFA）：R₁=R₃=-Ac;R₂=H

关附庚素（GFG）：R₁=R₂=R₃=-Ac。

一种药物组合物在制备药物代谢酶抑制剂中的应用，所述药物组合物含有活性成分关附甲素，并且含有一种或几种可药用的辅料；

所述药物代谢酶优选为细胞色素P450酶系中的一种或几种；进一步优选为CYP2D6。

所述关附甲素可以是游离碱或无机酸盐的形式；优选为盐酸盐或硫酸盐。

一种药物组合物在制备药物代谢酶抑制剂中的应用，所述药物组合物含有活性成分关附庚素，并且含有一种或几种可药用的辅料；

所述药物代谢酶优选为细胞色素P450酶系中的一种或几种；进一步优选为CYP2D6。

所述关附庚素可以是游离碱或无机酸盐的形式；优选为盐酸盐或硫酸盐。

本发明所述药物代谢酶CYP2D6所代谢的药物化合物及其盐的分子结构特征为：在化合物分子结构中距离氧化位点5～7A处有一个氮原子。包括抗抑郁药如阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、地昔帕明、去甲替林、氟西汀、帕罗西汀、顽发克星等；β受体阻滞剂如卡维地洛、普萘洛尔、美托洛尔、阿普洛尔、丁呋洛尔、噻吗洛尔、布尼洛尔等；抗精神病药如氯丙嗪、奋乃静、瑞斯哌东、托哌酮等；抗高血压药如胍喹啶、吲哚拉明、乌拉地尔等；抗心绞痛药如派克昔林、特罗地林等；镇痛药如曲马多；止咳平喘药如可待因、右美沙芬等；抗心律失常药如恩卡尼、司巴丁、氟卡尼、普罗帕酮、美西律、茚丙胺。

本发明所述关附甲素和关附庚素可以按常规的制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液等制剂。