[发明专利]合成N-（1-取代苯基）烷基羟胺衍生物的盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，尤其涉及一种合成N-（1-取代苯基）烷基羟胺衍生物的盐的制备方法。 

背景技术

羟胺类化合物是重要的中间体，它们在合成医药和农药中具有重要的应用。目前，根据文献报到主要有三类可供参考的路线合成氮苯基烷基羟胺衍生物的盐，但都存在一些不足。 

如文献（国际专利公开号WO200804067，国际公开日2008年1月10日， Tetrahedron: Asymmetry; vol. 14; (2003); p. 525 - 528）报道以N-（1-取代苯基）烷基胺的衍生物为起始原料，经与对甲氧基苯甲醛反应得到中间体氮苯基烷基胺的Schiff碱，该中间体经间氯过氧苯甲酸的氧化，进一步与羟胺反应得到成氮苯基烷基羟胺衍生物，此方法的不足在于原料的利用率不高，此方法中对甲氧基苯甲醛只是一个辅助试剂，并没有有效地被利用起来，反应的原子经济性较差。 

又如文献（Green Chemistry; vol. 14; (2012); p. 1971-1978; Advanced Synthesis & Catalysis; vol. 347; (2005); p. 1223-1225）直接以N-（1-取代苯基）烷基胺的衍生物为起始原料，直接在过量尿素，钨酸钠的作用下反应得到目标化合物。这种方法的缺点是其适用性较差，不能很好地推广到其他类似底物的应用上，对我们所描述的这类底物，反应原料难以完全消耗，且容易产生杂质。 

第三类方法是先将N-（1-取代苯基）烷基胺的衍生物与过氧化二苯甲酰反应生成羟胺的苯甲酰酯，再水解得到羟胺，进一步做成相应的盐(Organic and Bio-molecular Chemistry; vol. 10; (2012); p. 3756 – 3762;  Journal of the American Chemical Society; vol. 133; (2011); p.9216 – 9219; J. Org. Chem. 2006, 71, 219-224; J. Org. Chem. 2008, 73, 6182–6186)。此方法的优点是采用过氧化二苯甲酰来氧化，其适用性较好，但存在的问题是对于我们提到的上述特征的底物N-（1-取代苯基）烷基胺类衍生物，其目前文献的反应条件下，会产生胺的苯甲酰化和羟胺键被转化为肟的副产物(J. Org. Chem. 2006, 71, 219-224)。而且，更为不利的是，此类物羟胺中间体苯甲酰酯在目前反应条件碱性水解（无机碱类如氢氧化钠水溶液，或者采用毒性较大有机碱的如水合肼，Journal of the American Chemical Society; vol. 133; (2011); p.9216 – 9219）的水解下得到是相应的酮肟的副产物。 

发明内容

本发明为了克服现有技术的不足，提供一种合成工艺简单、合理，转化率高，后处理可行，生产成本低的合成N-（1-取代苯基）烷基羟胺衍生物的盐的制备方法。 

为了实现上述目的，本发明提供一种合成N-（1-取代苯基）烷基羟胺衍生物的盐的制备方法，包括如下步骤。a. 以N-（1-取代苯基）烷基胺衍生物为起始原料，在pH=10~11的溶液中与过氧化二苯甲酰在特定的反应溶剂中反应，在室温下搅拌，反应时间为24 小时，生成N-（1-取代苯基）烷基羟胺的苯甲酸酯，N-（1-取代苯基）烷基羟胺衍生物与过氧化二苯甲酰的物质的量的比是1：1.5~2.0。b. 将步骤a得到的N-（1-取代苯基）烷基羟胺的苯甲酸酯水洗，硫代硫酸钠饱和溶液洗涤后，该中间体不经提纯直接在特定的萃取溶剂里，酸性催化下水解，在一定的温度50℃到70 ℃下反应6~24小时，得到N-（1-取代苯基）烷基羟胺。c. 步骤b得到的N-（1-取代苯基）烷基羟胺加入到特定的溶剂中，加入对甲苯磺酸或草酸成盐，提纯得到最终化合物，对甲苯磺酸或草酸与N-（1-取代苯基）烷基羟胺的物质的量的比是1：1~1.2：1，反应温度加热到50℃。 

于本发明的一实施例中，步骤a中特定的反应溶剂指二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种或一种以上的混合物，特定的反应溶剂的体积为N-（1-取代苯基）烷基胺衍生物的体积的10~25倍。 

于本发明的一实施例中，步骤a中pH=10~11的溶液为碳酸钠和氢氧化钠的饱和溶液。 

于本发明的一实施例中，步骤b中水解采用浓硫酸，水和醇类溶剂的酸性体系。