[发明专利]替诺福韦的新合成工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及—种抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯的关键中间体替诺福韦的新的合成工艺。

背景技术：

富马酸替诺福韦二吡呋酯是—种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的力法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1活性。其活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA中终止链，主要用于治疗HIV、HBV的感染。富马酸替诺福韦二吡呋酯是合成富马酸替诺福韦二吡呋酯酯的关键中间体，文献报道的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法主要有：

合成方法1(Holy A,Masojidkova M，Collect Czech Chem Commun,1995,60：1196～1212)：合成路线如下：

文献(Holy A，Dvorakova H，DeClerq E，et al.,US6653296B1,2003-11-25)对上述路线做了部分改进：省略了氨基的保护及脱保护，其余相同。此工艺会反复用到保护及脱保护反应，合成路线长，操作麻烦。

合成力法2(Munger JD，Rohloff JC，Schultze LM.，US5935946A1，1999-08-10)。合成路线如下

据该文献指出，所得产物的光学纯度不够，达不到临床用药的要求。

合成方法3，合成路线如下：

此方法需多次使用保护和脱保护作用，过程繁琐。

发明内容

本发明提出了新的替诺福韦的合成工艺，改变了原有的合成路线，在合成过程中改变了原料如改用反应条件更为温和还原性更强反应更彻底的的三甲氧基硼氢化钠来代替硼氢化钠等，提供了—种替诺福韦的新的合成工艺。

为此本发明采用的技术方案是：1)以(R)-乳酸甲酯和多聚甲醛、氯化氢、氯化钙为原料合成2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯

然后将生成的2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯和亚磷酸三甲酯在三乙胺条件下反应生成2-O-(二甲氧基磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯

2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯在三甲氧基硼氢化钠作用下，羧酸酯还原为醇，而磷酸酯没有被还原

被还原后的产物再和甲磺酰氯反应生成2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯

2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯和腺嘌呤缩合，得到(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤

(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤水解得到关键中间体替诺福韦

本发明最终的到的替诺福韦光学纯度可以达到很高，路线清晰，操作方便。

具体实施方式

实施例12-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯的制备

取500mL的烧瓶，置于0℃的冰浴中，倒入200mL的1，2-二氯乙烷，在加入准确称取的(R)-乳酸甲酯62.4g(0.6mol)。接着加入多聚甲醛(36g)，氯化钙(17g)，同时通入干燥的氯化氢，搅拌2小时。然后和甲苯真空蒸馏，得到产品。核磁共振氢谱¹H-NMR(CDCl₃，400M)δppm5.46(s，2H),3.83-3.89(m，1H），3.66(s，3H)，1.35(d，J＝6.8，3H).LC-MS：153.1(M+1).

实施例22-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯的合成

取干净的500mL的三口烧瓶，加入30.5g(02mol)的2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯，加入200mL的甲醇，2424g(0.24mol)三乙胺，39.84g(024mol)亚磷酸三甲酯，加热到甲醇回流，反应6小时。停止反应，蒸馏得到39g2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯。核磁共振氢谱¹H-NMR(CDCl₃，400M)δppm3.83-3.87(m，1H)；3.75(s，2H)；3.65(s，3H)；3.50(s，6H)1.35(d，J＝6.8，3H)。LC-MS：227.1(M+1)。

实施例32-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙醇的制备