[发明专利]含腈基的噻吩并吡啶脂类衍生物的晶型、其制法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种含腈基的噻吩并吡啶脂类衍生物的晶型，具体涉及一种(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型，以及该晶型的制备方法和应用。 

背景技术

血栓的形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾病，严重威胁人类的健康和生命，这也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素之一。 

导致血栓形成的因素有很多，例如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在上述因素中，血小板是血栓形成的必需物质，因此抑制血小板的聚集是预防和治疗血栓疾病的重要手段之一。 

本发明人曾就“一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途”提交了中国发明专利申请（公开号：CN102241690）。该发明公开了一种化学结构式如式（I）所示的化合物：(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯（以下简称为式（I）化合物）。 

上述发明公开了化合物(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶 -2-基)乙酸酯对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的，例如血栓性疾病。 

以不同晶型化合物结构存在的能力被称为同质多晶现象，已知其存在于许多有机化合物中。这些不同的晶型被称作“多晶型物”，并在其结晶固态的堆积方式、几何排列和其他描述性质方面而不同。不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不同的物理性质，例如形状、颜色密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性等。 

为此，本发明人研究了(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的多晶现象，并希望寻找具有优良理化性质的结晶形态，从而为药品制造提供更多的原料选择。 

发明内容

因此，本发明的目的在于克服上述缺陷，提供了式（I）化合物的一种新晶型，该晶型具有稳定的外观状态和良好的保存稳定性，可以稳定地供给制备原料药。本发明还提供了该晶型的制备方法和应用。 

本发明提供了一种(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型，该晶型属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数：α=90°，β=99.06(3)°，γ=90°， Z（晶胞中的分子数）=4。 

根据本发明的晶型，其中，该晶型的熔点可以为91.1～91.8℃。另外，该晶型的纯度可以为99.0%或以上。 

根据本发明的晶型，其中，该晶型的晶胞中的分子堆积可以如图2所示。 

本发明还提供了用于制备上述晶型的方法，该方法包括以下步骤： 

（1）按照1:6～10的重量体积比将(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯加入甲醇中，在搅拌下加热溶解，过滤；上述重量体积比可以为g/ml，例如，当(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯为1g时，甲醇的体积可以为6～10ml。 

（2）将步骤（1）过滤所得的滤液放置20～24h析晶，过滤收集结晶，干燥，得到所述晶型。所述放置析晶的温度例如为25～35℃，可以为25～27℃，可优选为25℃。优选地，可以使用真空油泵进行干燥操作，例如可干燥时间为4～8小时，可优选为5小时。 

根据本发明的方法，其中，在步骤（1）中，所述重量体积比为1:6～10， 可优选为1:8；优选地，在搅拌下加热至40～65℃，优选为60℃。