[发明专利]一种二苯西平类衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二苯西平类衍生物的合成方法。

背景技术

二苯西平结构存在于多种药用分子或合成某些天然产物的重要中间体中，如抗抑郁药物Dibenzepin^[1]（A）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂^[2]（B）、抗炎药^[3]（C）、精神分裂症药物氯氮平^[4]（D）、第一代M1选择型毒蕈碱的受体拮抗剂Gastrozepin^[5]（E）、对1型免疫缺陷病毒有生理活性的药物Dibenzoxazepinone^[6]（F）等。故对于含有这类结构的药用分子或天然产物，可以通过从这类二苯西平化合物制备得到。

相关文献如下：

Attwood,D.;Gibson,J.J.Pharm.Pharmac.1978,30,176-180.

Binaschi,M.;Boldetti,A.;Gianni,M.;Maggi,C.A.;Gensini,M.;Bigioni,M.;Parlani,M.;Giolitti,A.;Fratelli,M.;Valli,C.;Terao,M.;Garattini,E.ACSMed.Chem.Lett.2010,1,411-415.

Coyne,W.E.;Cusic,J.W.J.Med.Chem.1967,10,541-546.

(a)Liegeois,J.F.;Rogister,F.A.;Bruhwyler,J.;Damas,J.;Nguyen,T.P.;Inarejos,M.O.;Chleide,E.M.G.;Mercier,M.G.A.;Delarge,J.E.J.Med.Chem.1994,37,519-525.(b)Liegeois,J.F.;Bruhwyler,J.;Damas,J.;Nguyen,T.P.;Chleide,E.;Mercier,M.;Rogister,F.;Delarge,J.J.Med.Chem.1993,36,2107-2114.(c)Chakrabarti,J.K.;Hotten,T.M.;Pullar,I.A.;Steggles,D.J.J.Med.Chem.1989,32,2375-2381.

Eberlein,G.W.;Trummlitz,G.;Engel,W.W.;Schmidt,G.;Pelzer,H.;Mayer,N.J.Med.Chem.1987,30,1378-1382.

KlunderJ.M.;Hargrave,K.D.;West,M.;Cullen,E.;Pal,K.;Behnke,M.L.;Kapadia,S.R.;Mcneil,D.W.;Wu,J.C.;Chow,G.C.;Adams,J.J.Med.Chem.1992,35,1887-1897.

目前文献报道的二苯西平化合物的合成方法有六种，如下所示：

Giani等使用铜粉催化偶联碳氮键同时酰胺化^[7]一锅法构建二苯西平母核，该方法是使用取代邻氯苯甲酸和取代邻苯二胺以铜粉作催化剂，在氯苯中加热回流的条件下，反应生成二苯西平母核，如下式所示：

此方法的缺点是金属催化剂造成一定污染，不易处理，且产率较低。

Lu等利用硅胶负载钯化合物催化偶联反应^[8]构建二苯西平骨架，其方法是使用硅胶负载的钯化合物为催化剂，在用甲苯为溶剂，二异丙基乙基胺作碱，高压一氧化碳的环境下使原料生成二苯西平母核，如下式所示：

此方法缺点是其原料非常见易得，催化剂为贵金属价格昂贵，反应条件需要高压加热，不利于操作。

Bunce使用2-氟硝基苯与邻碘苯甲酸甲酯为起始原料，最后通过高温下铁粉还原-缩合得到二苯西平母核结构^[9]，其缺点是底物中取代硝基苯类化合物闪点较低，反应温度较高，应用安全性较低。

Al-Tel使用三氯氧磷作催化剂，通过芳香亲电取代反应环合得二苯西平母核结构^[10]，其缺点是反应温度较高，时间较长，收率不高。