[发明专利]含偶氮键的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类含偶氮键的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物，还涉及他们的制备方法以及含有它们的药物组合。含偶氮键的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物是糖原磷酸化酶的肝靶向前体药物，与糖原磷酸化酶抑制剂相比口服后能够提高糖原磷酸化酶抑制剂在肝中的浓度，可作为降血糖特别是空腹高血糖治疗的优选药物。该类化合物可用于预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤。

背景技术

糖尿病尤其是2型糖尿病是继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。2012年1月9日，中国健康教育中心公布了由中国疾控中心等机构于2010年联合开展的“中国慢性病监测及糖尿病专题调差报告”结果显示，中国18岁及以上居民糖尿病患病率为9.7％，60岁以上老年人患病率高达19.6％，全球约有成年糖尿病患者9700万人。世界卫生组织2011年的统计表明，全球的糖尿病患者已经达到3.66亿人，绝大多数属于2型糖尿病，每年460万人死于糖尿病。

2型糖尿病病因复杂，是一种多基因遗传病。绝大多数2型糖尿病的代谢异常可分为：①胰岛素抵抗；②胰岛素分泌障碍；③肝糖输出增加。在大多数2型糖尿病中，至少观察到3种病理生理改变：①基础肝糖输出率增加，表现为所有2型糖尿病患者的空腹高血糖。②胰岛素抵抗更为严重，其中可能存在不同程度的遗传因素及后天获得性因素比如：肥胖、缺乏锻炼，衰老等的影响。③胰岛β细胞功能进一步减退，胰岛素分泌不足，最后导致胰岛功能衰竭。目前临床使用的抗糖尿病药物主要包括胰岛素及其类似物、双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂等^[6]。以上药物在治疗2型糖尿病症中大多存在着疗效有限、致低血糖、无法预防及治疗并发症等缺点，因此迫切需要开发疗效好、副作用小并能防治并发症的新型的治疗糖尿病药物。

糖原磷酸化酶(Glycogen phosphorylase，GP)是催化糖原分解代谢的第一步关键酶，利用无机磷酸使糖原分解为葡萄糖-1-磷酸(G-1-P)，后者可在肌肉中直接进行糖酵解，或者经过肝脏的磷酸葡萄糖变位酶的作用，转变为6-磷酸葡萄糖后再分解为葡萄糖。由于糖原磷酸化酶是糖原代谢中的一个关键因子，因此，对它的药理性抑制有可能用于治疗与糖原过度降解相关的疾病，如糖尿病、缺血性心肌损伤和肿瘤等(Curr.Protein.Pept.Sci.，2002，3，561；Am.J.Physiol.Heart.Girc.Physiol.，2004，286，H1177)。此外，高血压及其相关的病理改变例如动脉粥样硬化、高脂血症以及高胆固醇血症等都与升高的胰岛素水平有关。糖原磷酸化酶抑制剂可有效降低胰岛素水平，因此可用于治疗高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂症、动脉粥样硬化及心肌缺血。

近年来，研发新型糖原磷酸化酶抑制剂这一领域已受到广泛关注。例如，美国专利申请No.6,297,269和欧洲专利申请No.EP0832066记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)酰胺及其衍生物，美国专利申请No.6,107,329记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺及其衍生物，欧洲专利申请No.WO2006059163记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的吡咯并吡啶-2-甲酸酰胺衍生物。但是，人体组织中存在三种糖原磷酸化酶同功酶，依据其优势表达的组织分别被命名为肌型糖原磷酸化酶、脑型糖原磷酸化酶、肝型糖原磷酸化酶，三者具有高度的同源性。肌型糖原磷酸化酶主要存在于肌肉组织，其功能是为肌肉收缩供应能量，脑型糖原磷酸化酶主要在成年人的脑和心脏表达，可在缺氧或严重低血糖时提供葡萄糖的紧急供应，而肝型糖原磷酸化酶则通过调节肝脏糖原贮存的葡萄糖来影响全身血糖。由于该酶三种同工酶同源性高，导致目前报道的该靶点抑制剂普遍缺乏对肝脏糖原磷酸化酶的选择性，从而导致对肌肉组织产生肌毒性反应，临床应用受到限制。为了降低糖原磷酸化酶抑制剂的肌毒性反应，提高其降血糖活性，增加生物利用度，对已经报道的糖原磷酸化酶抑制剂进行修饰研究，寻找可选择性作用于肝脏糖原磷酸化酶的新衍生物。