[发明专利]一种西他沙星的制备方法

权利要求书

1.一种西他沙星（式I）的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（a）将2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）与草酰氯反应，生成2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰氯（式III）；

（b）将三乙胺和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯溶解于二氯甲烷，滴加到上述式III化合物的溶液中反应，得到式IV化合物，反应完毕，冷却至室温，向反应液中加入乙酸酸化；

（c）滴加(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷溶液，搅拌反应，经过后处理，得到式V化合物；

（d）将式V化合物溶解于DMF/乙腈的混合溶剂，加入无水碳酸钾，进行环合反应，得到式VI化合物；

（e）向上步反应液直接加入三乙胺和（s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷（式b），搅拌反应完全，减压回收溶剂得到式VII化合物；

（f）将VII化合物用异丙醇溶解，滴加浓盐酸，反应完全，经后处理得到式I化合物粗品；

（g）将式I化合物粗品通过使用包含无水乙醇和氨水的重结晶溶剂，得到式I化合物精制品，为西他沙星1.5水合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）、草酰氯、三乙胺、N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯、乙酸的摩尔比为1：1.1：1.2：1：1.1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF，其体积是2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）重量的3.0～3.5倍（v/m，单位mL/g），反应温度为35～45℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，二氯甲烷体积是步骤（a）中DMF体积的0.5～0.8倍，反应在50～55℃下进行。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（c）中的具体操作是：将(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟环丙烷的对甲苯磺酸盐和二氯甲烷混合，降温至-10～0℃，搅拌，缓慢滴加三乙胺，控制温度在0℃以下，滴加完毕，保温搅拌15～20min，将该溶液加入到步骤（b）反应液中，于30～40℃继续反应1～2h；所述“后处理”是指：在反应完毕后，加水和二氯甲烷，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用石油醚搅拌分散，抽滤，洗涤，干燥得式V化合物。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（d）中，所述“混合溶剂”是指DMF：乙腈=1：4（v/v），无水碳酸钾与式V化合物的摩尔比为1.3～1.4：1，该步反应在30～40℃搅拌下进行。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（e）中，所述三乙胺、(s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷与式V化合物的摩尔比为1.3～1.4：1.1～1.2：1，且该步反应温度控制在65～70℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（f）中，浓盐酸所含的氯化氢与式VII化合物的摩尔比为3～4：1，且滴加盐酸完毕之后，先在0～5℃反应1h，再缓慢升温至45～50℃，继续反应2～3h；所述“后处理”为：减压回收绝大部分溶剂，加入水和二氯甲烷，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层后，依次用5%碳酸氢钠溶液和纯水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇/氨水（2：1，v/v），在35～40℃搅拌溶解，加活性炭脱色，抽滤，滤液中加入上述混合溶剂体积0.5～0.9倍量的丙酮，降温至0～5℃，冷却析晶，抽滤，干燥得淡黄色固体的西他沙星粗品。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（g）中，所述“精制”过程为：向西他沙星粗品中加入其重量8～9倍（v/m）的无水乙醇/氨水（2：1，v/v），在35～40℃搅拌溶解，加活性炭脱色，抽滤，滤液中加入上述混合溶剂体积0.6倍量的丙酮，或者其0.5倍量的甲基乙基酮，降温至0～5℃，冷却析晶，抽滤，滤饼在40～45℃条件下减压干燥12h以上，得西他沙星1.5水合物精制品。